Роль микрофлоры кишечника в функционировании иммунной системы ЖКТ и последствия её нарушений

Ведущую роль в функционировании как системного иммунитета, так и иммунной системы, ассоциированной с лимфоидной тканью ЖКТ, играет микрофлора кишечника. В иммунной системе новорождённых преобладает функциональная активность Тh2–клеток. Вскоре после рождения кишечник заселяется микрофлорой, которая ведёт к изменению функциональной активности T–хелперов с преобладанием таковой Тh1–клеток, характерной для взрослого организма [280, 542]. Полагают, что отсутствие или неполное переключение в онтогенезе с Тh2-активности на Тh1 является одним из факторов, определяющих развитие у детей аллергических заболеваний, в том числе и бронхиальной астмы. Одной из причин неполного переключения может быть недостаточная контаминация кишечника микроорганизмами, что является следствием существенного улучшения социально-гигиенических условий жизни [281].

Тh1–клетки являются воспалительными и их избыточная функциональная активность —частая причина возникновения различных хронических воспалительных процессов, в том числе и кишечника, в основе которых лежит ГЗТ (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, язвенная болезнь желудка, вызванная Helicobacter pilori, целиакия) [372]. При всех этих заболеваниях человека и у мышей с дефектными генами ИЛ–10, ИЛ–2 или избыточной продукцией TNFa наблюдается преобладание в l. propria Тh1–клеток, синтезирующих ИФНg и TNFa. Предполагается, что мишенями для действия в l. propria цитокинов Тh1–клеток являются миофибробласты, составляющие матрикс этой структуры. Под влиянием цитокинов эти клетки выделяют фактор роста кератиноцитов, вызывающий гиперпролиферацию эпителия слизистой кишечника, и металло-протеаз, разрушающих матрикс l. propria [372]. Сочетанное действие этих биологически активных факторов лежит в основе хронических воспалительных процессов кишечника, первично инициированных Тh1–клетками.

Несмотря на то, что микробные Аг являются главными индукторами Тh1–клеток, воспалительные процессы кишечника являются относительно редким явлением. Это может быть объяснено несколькими факторами, препятствующими гиперфункции Тh1–клеток. Прежде всего это чисто механическая функция эпителия — эпителиальный барьер кишечника в нормальном состоянии непроницаем для большинства микробов. Проникновению микробов в l. propria препятствуют также гуморальные и клеточные факторы местного иммунитета. К гуморальным факторам относится секреторный IgA, который выделяется в просвет кишечника и препятствует взаимодействию аллергенов и микробных Аг со слизистой. Снижение его синтеза может вести к развитию аутоиммунных и аллергических заболеваний, что часто и наблюдается при селективном дефиците IgA. К клеточным факторам относится функциональная активность нейтрофилов l. propria, убивающих и разрушающих бактерии, проникшие в этот отдел слизистой оболочки. У детей с наследственными дефектами фагоцитоза нередко развиваются поражения кишечника, идентичные болезни Крона. Не менее значимым является упоминавшееся выше преобладание в l. propria иммуносупрессивного окружения для Th1–клеток. Наличие в этом отделе повышенного уровня ИЛ–10, ТФРb, ПГЕ₂, а также малое количество АПК, ведёт к подавлению функциональной активности T–лимфоцитов и их гибели. Нарушение проницаемости слизистой, проникновение и персистенция в l. propria микробных Аг сопровождается активацией Тh1–лимфоцитов и развитием хронического воспалительного процесса.

Нарушение физиологического баланса между Тh1- и Th2–клетками в сторону повышения функций Th2 также может быть причиной заболеваний кишечника. Так, при эозинофильном гастроэнтерите, вследствие гиперфункции Тh2–клеток и повышения синтеза ими соответствующих цитокинов, происходит инфильтрация l. propria кишечника эозинофилами и тучными клетками. Пищевая энтеропатия может быть обусловлена формированием популяции ЦТЛ, специфических к определённому пищевому продукту. Одной из причин развития аллергических воспалительных процессов кишечника может быть снижение продукции цитокинов Тh1-профиля, в частности ИФНg, что ведёт к повышенному образованию IgE и развитию аллергического процесса. Гиперфункция Тh2–клеток наблюдается также при паразитарных инвазиях, но, вероятно, является её следствием, а не причиной.