Формирование сигнальных путей, опосредованное через активацию Рц для цитокинов

Сигнализация, запускаемая цитокинами, является важнейшим этапом в продвижении клетки по циклу, включенному активацией TCR или BCR, и необходимым механизмом перехода клетки из субфазы G_1a в субфазу G_1b клеточного цикла. В результате связывания Рц для цитокинов с лигандом цитоплазматический домен Рц связывает ключевые тирозинкиназы цитокинового сигнального каскада — молекулы семейства JAK (от — Janus-Associated family Kinase). Это семейство включает ряд близких по структуре белков — JAK1, JAK2, JAK3, TYK1, TYK2, связывающихся в клетке с разными цепями Рц для цитокинов. Так например, a–цепь (CD25) Рц для ИЛ–2 связывает лиганд, тогда как b– и g–цепи обеспечивают проведение сигнала. При этом b–цепь (CD122) Рц связывает киназу JAK1(CD132), а g–цепь — киназу JAK3. В отличие от Рц для ИЛ–2, Рц для ИФНg (CD119) состоит из двух цепей — a (связывает киназу JAK1) и b (связывает киназу JAK2). Особенностями строения характеризуется Рц для ИЛ–12. Он состоит из двух СЕ, одна из которых связывает киназу JAK2 (СЕ b1), а другая — киназу TYK2 (b2, экспрессируется в Тh1, но отсутствует в Th2). Однако, вне зависимости от строения Рц и его цепей, связывающихся с молекулами семейства JAK, молекулы Janus фосфорилируют по остатку тирозина внутриклеточные цепи Рц, а затем и транскрипционные факторы семейства STAT (от — Signal Transductors and Activators of Transcription), присоединившиеся через домен SH2 к фосфорилированным участкам Рц. При этом к цепям различных Рц присоединяются разные молекулы STAT (их 7 — 1, 2, 3, 4, 5а, 5b, 6). С Рц для ИЛ–2 сигнал передается молекулами STAT1, 3, 5а и 5b, с Рц для ИФНg — STAT1, с Рц для ИЛ–12 — STAT4 и т.д. Фосфорилированные молекулы STAT отделяются от внутриклеточных цепей Рц для цитокина, формируют гомо- или гетеродимеры и в виде димера мигрируют в ядро, где вступают в связь с ДНК и активируют процесс транскрипции. В свою очередь, процесс транскрипции требует участия коактиваторных белков, в качестве которых могут выступать белки N–Myc, СВР/р300, Рц для глюкокортикоидов и др. По данным работы [100] в процесс формирования сигнального пути, опосредованного через активацию цитокиновых Рц, может вовлекаться какскад киназMAP, активируемых белками Ras и киназой Raf–1.

Значимость регуляторной активности белков семейства STAT может быть проиллюстрирована их ролью в формировании сигнальных путей, определяющих дифференцировку Тh1 и Th2. Было показано, что включение T–лимфоцитов в процесс дифференцировки в направлении Th2 индуцируется под комбинированным влиянием антигенной стимуляции и активации Рц для ИЛ–4. Эти взаимодействия лиганд–Рц сопровождаются активацией молекулы STAT6 сигнального пути, которая усиливает активность транскрипционного фактора GATA–3. В процессе трансляции белокGATA–3 стабилизирует собственную экспрессию и активирует кластер генов на хромосоме 5q, который включает гены ИЛ–3, ИЛ–4, ИЛ–5, ИЛ–9, ИЛ–13, ГМ–КСФ. Дифференцировка T–лимфоцитов в направлении Тh1 индуцируется комбинированной активацией TCR и Рц для ИЛ–12. Это приводит к активации молекулы STAT1, контролирующей экспрессию белка T–bet, который в свою очередь, подобно молекуле GATA–3, определяет возможность осуществления процессов транскрипции на хромосоме 12 [154].