Апоптоз и гомеостаз покоящихся лимфоцитов

Численность лимфоцитов в периферическом рециркулирующем пуле подвержена гомеостатическому контролю, в реализации которого апоптозу принадлежит ключевая роль. Механизмы этого контроля аналогичны механизмам ограничения численности клеток–предшественниц, а также положительной селекции тимоцитов. Поскольку T–, B–клетки и NK, а также наивные лимфоциты и клетки памяти занимают независимые ниши, их численность контролируется независимо друг от друга [235]. T–лимфоциты фенотипов CD4 и CD8, занимающие общую нишу, также подвержены различному гомеостатическому контролю. Выживаемость B–лимфоцитов и NK зависит от присутствия в их окружении цитокинов, секретируемых стромальными клетками лимфоидных органов —BAFF (из семейства TNF) для B–клеток и ИЛ–15 для NK [235, 316]. Дефицит указанных цитокинов приводит к тому, что часть клеток не получит сигнала выживания и подвергнется апоптозу «по умолчанию». Избыток соответствующих цитокинов рассматривается организмом как проявление дефицита клеток данного типа и служит сигналом к их «гомеостатической пролиферации», завершающейся восстановлением нарушенного равновесия.

Механизм поддержания постоянства численности наивных T–клеток сложнее. Он также включает действие цитокина: для T–клеток фактором выживания и гомеостатической пролиферации служит ИЛ–7. Однако помимо связывания ИЛ–7 условием выживания наивных T–клеток является распознавание комплекса MHC–аутологичный пептид. При этом распознаются те же пептиды, что и при положительной селекции, а при распознавании молекул MHC соблюдается соответствие CD4 — MHC–II и CD8 — MHC–I [387]. Таким образом, гомеостатический контроль численности наивных T–клеток включает механизм, сходный с положительной селекцией. В обоих случаях условием выживания является промежуточная степень сродства TCR с комплексом MHC–пептид. Как и в случае других лимфоцитов, избыток лигандов (по крайней мере, ИЛ–7) влечет за собой «гомеостатическую пролиферацию» T–клеток, приводящую к установлению равновесия между их числом и концентрацией ИЛ–7. Гомеостаз T–клеток памяти поддерживает иной механизм. Для выживания этих клеток не требуется распознавание аутологичных комплексов MHC–пептид. ДляCD8⁺-T–клеток памяти (как и для NK) гомеостатическим фактором выживания является ИЛ–15; природа фактора выживания для CD4⁺ -T–клеток памяти не установлена [342].

Действие гомеостатических факторов обеспечивает высокую продолжительность жизни лимфоцитов. Однако она меньше продолжительности жизни особи (по крайней мере для наивных клеток). Старение лимфоцитов, как и любых других клеток, приводит к их элиминации, в основе которой, как полагают, лежит механизм апоптоза. Механизмы гибели клеток при старении вскрыты не полностью. В процессе старения клетки изменяется функционирование факторов, контролирующих митоз. Ослабляется степень фосфорилирования фактора Rb, который ингибирует экспрессию циклинзависимых киназ. Одновременно активируется ген Sdi–1 и ослабляется экспрессия раннего активационного гена c–fos. Все это служит препятствием для вхождения клетки в митоз. Аналогичные изменения наблюдаются при развитии апоптоза [87]. Однако апоптоз стареющих клеток развивается отнюдь не сразу после развития указанных изменений. Более того, стареющие клетки оказываются резистентными к действию обычных индукторов апоптоза (например, старые фибробласты могут относительно долго сохранять жизнеспособность in vitro в бессывороточной среде, то есть в отсутствие факторов выживания). Таким образом, вопрос о роли апоптоза в гибели старых клеток не решен однозначно.

Таким образом, покоящиеся клетки иммунной системы (прежде всего лимфоциты) нуждаются для поддержания жизнеспособности в действии гомеостатических факторов, определяющих размер клеточных популяций. Полагают, что естественная гибель старых клеток реализуется на основе механизма апоптоза.