Принципы химиотерапевтического лечения.Методы введения препаратов.

Рациональный выбор химиопрепаратов для лечения.

Очевидно, что причины чувствительности опухолей лежат в бесконечном разнообразии их органной и тканевой специфичности, уровне пула пролиферирующих клеток и особенностях метаболизма,

в частности обмена нуклеиновых кислот и белка (например, Р-гликопротеина), активности ферментных систем и т.п. Важное значение в ≪ ответе≫ злокачественного новообразования на онколитики имеет соматическое состояние и особенности организма-опухоленосителя. Высокочувствительные к химиотерапии новообразований(I группа).Частота ремиссий при опухолях этой группы колеблется от 90 до 60%. У больных с ≪ относительно чувствительными к цитостатикам≫ опухолями (II группа) тот же показатель при сочетании химиотерапии и локального (хирургического, лучевого) воздействия

составляет менее 50%,. В III группе новообразований процент ремиссий существенно меньше

Для больных с опухолями IV группы характерна низкая частота ремиссий (менее 25%), в подавляющем

большинстве частичных и крайне непродолжительных, что может свидетельствоватьо наличии первичной (≪ естественной≫) резистентности к цитостатикам.При выборе препарата необходимо также учитывать и массу опухоли, так как чем больше масса опухоли, тем меньше эффект и наоборот.

Известно также, что метастазы опухоли часто более чувствительны к современным препаратам, “ чем первичные опухоли. И в тоже время метастазы" опухолей в различные органы обладают разной чувствительностью к противоопухолевым препаратам.

Комбинация химиопрепаратов. одним препаратом - монохимиотерапия ипи несколькими

- - полихимиотерапия ~ В настоящее время монохимиотерапия (индопентные лимфомы, хорион карцином а с хорошим прогнозом, другие редкие форм). Предпочтение отдается полихимиотерапии

Условием позитивного эффекта ПХТ является соблюдение эмпирически установленных и получивших экспериментальное подтверждение правил:

1. Каждый из применяемых в комбинации цитостатиков должен быть по отдельности активен при опухоли данной локализации.

2: Механизмы противоопухолевого действия препаратов, составляющих комбинацию, во избежание возникновения или проявления резистентности должныбыть различными, т.е. сочетание цитостатиков-одного механизма действиянецелесообразно;

3. КаждЫЙ из испопьэуемых в комбинации цитостатиков должен иметь различныйспектр клинической токсичности, что позволяет вводить их в почтиполных дозах без особого риска~~суй'мации побочных эффектов в отношенииодного органа или системы.В основе создания новых комбинацийлежит токсикологический принцип: в комбинацию включают препараты, которые активны в отношении данной опухоли, но оказывают разные побочныеэффекты.

Дозы химиопрепаратов рассчитываются на единицуповерхности тела.Максимально переносимые дозы химиопрепаратов без их необратимойтоксичности, установленные апробированным(≪ стандартными≫) программами- одна из возможностей повышения эффективности лекарственного лечения.Так, установлено, что снижение дозы химиопрепарата на 20% сопровождаетсяснижением лечебного эффекта на 50%.Одним из путей еепреодоления и усиления терапевтического эффекта является увеличение дозыпрепаратов в 3-4 раза выше стандартной. Лечение очень высокими дозами химиопрепаратов называется высоходозной химиотерапией (ВДХ). ВДХ может применятьсяв неотложных онкологических ситуациях, когда трудно рассчитывать набыструю регрессию опухолевых масс при обычных режимах лечения (синдромкомпрессии верхней полой вены, спинного мозга и т.д.). Однако такое резкоеувеличение доз цитостатиков приводит к значительному повреждению кроветворныхклеток костного мозга и выключению функции гемопоэза на много месяцев, что требует применения различных способов защиты кроветворения.

Режимы введения химиопрепаратов.еще одним способом получения высокого терапевтического эффектапрепаратов может быть оптимизация режима введения, имея в виду числовведений, продолжительность введения и курса в целом и интервалы между ними.Количество введений цитостатиков. Согласно гипотезе Goldie-Coldman максимальные шансы на преодоление резистентности опухоли и, соответственно, получение лечебного эффекта имелись бы в случаях одновременноговведения (по крайней мере, в течение одного дня) всех активных цитостатиков,

включенных в комбинацию в полных терапевтических дозах. В клинических условияхэто не всегда выполнимо из-за опасности развития выраженной токсичности.С другой стороны, введение цитостатиков ежедневными небольшими дозамитоже не оправданно.

Продолжительность введения разовой дозы конкретного цитостатика такжеможет бьггь одним из способов повышения эффективности химиотерапии Нужныинтервалы между курсами химиотерапии очевидное восстановлениеу ранее нелеченных больных наступает к 21 дню и завершается полностьючерез 28 дней. Такой режим химиотерапии в виде циклов с интервалами, свободнымиот лечения, носит название интермиттирующего (прерывистого).Интермиттирующие режимы рассчитаны на то, что каждое введение цитостатикавызывает повреждение максимально большой фракции опухолевых клетокценой токсических, но принципиально обратимых эффектов.

После достижения полной с клинических позиций регрессии новообразования(успешной индукции ремиссии) может быть осуществлен переход надлительное применение сниженных доз (поддерживающая химиотерапия).

Последовательность введения химиопрепаратов. Синхронизация злокачественных клеток. Введение фазоспецифического цитостатикаспособно привести к содружественному переходу большинства клеток опухоли зследующую фазу, в которой они подвергаются воздействию другого препарата, наиболее активного именно в этой фазе цикла. Подобный прием ≪ подготовки≫

опухоли предварительным введением синхронизирующего цитостатика чаще всегоиспользуется при относительно малочувствительных к химиотерапии новообразованиях.Биохимическая модуляция эффекта цитостатиков. Сведения о взаимномвлиянии цитостатиков при воздействии на злокачественный реют и токсичностьоткрывают сравнительно новые аспекты ПХТ и имеет значение, в частности, дляочередности их введения. В основе модуляции активности и токсичности цитостатиков при их комбинациилежат фармакокинетические (транспорт в опухолевые клетки) и биохимические

(метаболические) механизмы, которые могут усиливать (или ослаблять)противоопухолевую активность и оказывать влияние на токсичность. Синергизмили блокирование противоопухолевого эффекта, а также увеличение токсичностиустановлен в настоящее время дпя многих препаратов, что необходимо учитыватьв планировании новых программ и при анализе неудач ПХТ и, главное- причин неожиданного возрастания побочных эффектов.

Способы введения химиопрепаратов. Системная химиотерапия подразумевает введение цитостатиков одним изспособов общего, системного (резорбтивного) противоопухолевого воздействия

(внутрь, внутривенно, внутримышечно, подкожно) в зависимости от их метаболизмаи других особенностей фармакокинетики в организме.Регионарная химиотерапия - воздействие на злокачественные клетки цитостатикав высоких концентрациях с ограничением его поступления в другие органыпутем подведения к опухоли через изолированный полностью или частично кровотокили по лимфатическим путям. Различают два вида регионарной химиотерапии.Инфузионная терапия предусматривает введение цитостатика через катетерв артериальный сосуд, питающий зону новообразования Пврфузионная терапия - способ изолированной артериаЛЬно-венозной перфузии

цитостатиков (рис. 9.20). Метод проводится только при локализации опухолейна конечностях, требует специальных технических приспособлений (сосудистыенасосы, оксигенатор и др.). Лимфохимиотерапия - способ лечения новообразований путем эндолимфатического введения цитостатиков Из различных вариантов его наиболее перспективнымявляется аутолимфохимиотерапия. При этом дренируется грудной лимфатическийпроток, забирается лимфа (около 500_мл), к неи добавляется химиопрепаратсмесь инкубируется 'в термостате (37°С, 30 мин) и вводится через катетер в грудной протокЛокальная химиотерапия. Разновидностями локальной химиотерапии являются

следующие методы.1. Наружные аппликации препаратов в мазях, растворах или электрофорез

цитостатиков непосредственно на поверхностные опухолевые очаги (язвы).2. Введение химиопрепаратов в серозные полости (внутриплеврально, внутрибрюшинно ивнутриперикардиально). Цитостатики вводятся в серозные полостипри метастатических выпотах, устойчивых к системному лечению.3. Интратекальное (в ликворное пространство) введение цитостатиков строгоограничено случаями поражения мозговых оболочек у больных лейкозами илимфомами и возможностями применения практически только раствора метотрексатаи цитарабина.

4. Йнтравезикальное (в мочевой пузырь) введение цитостатиков проводится

по специальным показаниям больным раком мочевого пузыря. В мочевой пузырь

допустимо инстиплировать тиофосфамид, фторурацил и адриамицин.

45.Виды гормонотерапии в онкологии.Показания.Осложнения.

Гормонотерапия: эстрогены, антиэстрогены, андрогены, антиандрогены, прогестины, антипрогенстины, глюкокортикоиды, агонисты релизинг-гормонов, ингибиторы ароматазы.

Андрогены: (Тестостерон пропионат|МедротестеронI Метилтестостерон| ПролотестонIТетрастерон)показания: Рак молочной железы у женщин с сохраненной

менструальной функцией или в менопаузе (4 линия)

АнтиандрогеныI Флютамид (флуцином)I Андрокур (ципротерона ацетат)(Анандрон (нилютамид)

Касодекс (бикалутамид: Рак предстательной железыРак молочной железы у женщин после овариэктомии(Эстрогены|Диэтильбэстрол (DES)Этинилэстрадиол (микрофоллин)Фосфэстрол (хонван)I Хлортрианизен (ТАСЕ, метасе)| Полиэстрадиол-фосфат (эстрадурин: Диссеминированный рак предстательной железы (2 линия): Метастазы рака молочной железы у женщин в глубокой

менопаузе; Диссеминированный рак молочной железыу мужчин (4 линия)Антиэстрогены

|Тамоксифен (нолвадекс, зитазониум)|Торемифен (фарестон): Рак молочной железы у женщин в естественнойили искусственной менопаузе; Рак молочной железы у мужчин; Рак яичников, рак почки, меланомаИнгибиторы ароматазы(Аминоглютетимцд (ориметен, цитадрен, мамомит)I Аримидекс (анастрозол)(Летрозол (фемара)I Лентарон (форместан)ВорозолI Экземестан (аромазин): Рак молочной железы у женщин в естественной илиискусственной менопаузе, при рефрактерности к тамоксифену или исчерпанных возможностях его применения, Рак молочной железы у мужчин (2-3 линия): Рак предстательной железы (4 линия); Рак коры надпочечников (снимает синдром Кушинга)

Прогестины| Оксипрогестерона капронатI Медроксилрогестерона ацетат(провера, фарлутал)I Мегестрола ацетат (мегейс): Рак тела матки, саркома матки; Рак молочной железы (2-3 линия); Рак почки; Раковая кахексія1Антипрогестины(Г естринон (мифепристон)Онапрастон (лилопристон: Распространенный рак молочной железы(2-3 линия); Эндометриоз; Фиброаденоматоза молочных железКортикостероидыI ПреднизолонМетиппреднизолон1Дексаметазон: Острые лейкозы, неходжкинские лимфомы, ЛГМ; Злокачественная тимома; Рак молочной железы (4-5 линия); Рак почки; Симптоматическая терапия при опухолевой гипертермиии рвоте, при лучевых и лекарственных лульмонитах; Для снижения внутричерепного давления при опухоляхголовного мозга (в т.ч. метастатических)Агонисты ризилинг-гормонов LH-RHI Бусерелин (супрефакт)I Золадекс (госерелин)Лейлролид (лупрон)1Трипторелин (декапептил): Местнораспространенные и диссеминированныеформы рака молочной железы; Диссеминированные формы рака предстательной железы

Патогенетические виды эндокринной терапии. 1. Аддитивные - подавление уровня гормонов в организме путем дополнительноговведения гормонов, в том числе противоположных по действию, в дозах, превышающих физиологические.2. Аблативные - устранение или подавление функции источника образованиягормонов. Аблативные воздействия осуществимы хирургическим способом (хирургическая аблация) - орхи-, овари-, адренал-, гипофиз- и тиреоидэктомии; облучением

(лучевая аблация) - щитовидной железы, гипофиза и яичников; фармакологическимисредствами негормональной природы (химическая аблация) - выключениефункции коры надпочечников, органов репродуктивной системы3. Антагонистические - блокирование действия гормонов на уровне опухолевойклетки. Осложнения.:

Андрогены.

маскулинизация (вирилизм): акне, избыточный рост волос на лице и теле, огрубение голоса, атрофия молочныхжелез, усиление либидо. У некоторых больных это компенсируется легкой эйфорией,

усилением чувства благополучия, увеличением массы тепа, особенно когда

лечение андрогенами проводится впервые.Достаточно часты гинекологические осложнения: нарушения репродуктивнойфункции (расстройства менструального цикла, импотенция и изоспермия)Несколько реже наблюдаются побочные токсические эффекты в виде общей интоксикации(головокружение, тошнота); аллергических реакций (уртикарная сыпь);

расстройств водно-электролитного обмена (задержка воды и солей, отеки, гипер-

кальциемия); нарушений функции печени (холестатический гепатит).Антиандрогены. Стероидные антиандрогены (андрокур), как производные 17-гидроксипрогестерона, проявляет прогестиноподобные свойства в виде сниженияуровня гонадотропинов. Это объясняют многие их побочные эффекты: временнуюкастрацию, импотенцию, гинекомастию, нарушения функции печени. Вместес тем, прием этих препаратов не сопряжен с риском сердечно-сосудистых осложнений

(тромбозы, тромбоэмболии и др.), свойственных эстрогенотерапии.

К числу более или менеезакономерных побочных явлений относится гинекомастия (60-70%). протекающаяс болями, вследствие повышения уровня эстрогенов в крови.

Эстрогены. Для эстрогенов характерны диспепсические нарушения

(тошнота, рвота, диарея), феминизация (гинекомастия, понижение половой функции)

у мужчин, развитие отечного синдрома, сердечно-сосудистых расстройств,

тромбофлебитов и хопестаза. Увеличение суточной дозы эстрогенов сопровождается

нарастанием частоты побочных токсических эффектов, в первую очередь

тошноты, рвоты, анорексии.Антиэстрогены. Наиболее частымосложнением при приеме тамоксифена является умеренная тошнота, котораяобычно исчезает через несколько недель лечения и может быть значительноуменьшена приемом препарата после еды. Рвота бывает крайне редко.Приливы наблюдаются у значительной группы больных, однако исключительноредко они бывают выраженными в такой степени, что требуют прекращениялечения. Неспецифические общие реакции (головные боли, головокружение), атакже гематологическая токсичность (тромбоцито- и лейкопении), как правило, не бывают клинически значимыми. Лечение тамоксифеносопровождается небольшимувеличением частоты тромбофлебитов и нарушением свертываемости.У больных репродуктивного периода тамоксифен может вызывать различные нарушенияменструального цикла (16%-39%), их частота нарастает с увеличениемпродолжительности приема препарата.Много внимания уделяется в последнее время офтальмологическим осложнениям- тамоксифеновой ретинопатии (до 6%). При этом наблюдаются характерныеизменения в сетчатке в виде образования кристаллов белого и желтогоцвета, отека макулы, изменения роговицы, нарушения зрения.

Прогестины. Тольков очень высоких дозах прогестины способны вызывать лимитирующие лечение

задержку жидкости, гипертензию, нарушение функций печени, тромбоэмболическиеосложнения, гипертермию, гиперкальциемию, абсцессы на месте инъекций идр. Наиболее значимым побочным эффектом является увеличение массы тела(20-50%), обусловленное, с одной стороны, увеличением аппетита, а с другой- задержкой жидкости (37%). Маточные кровотечения во время или после лечениянаблюдаются у 5-10% больных. Гематологические осложнения в виде лейко-и тромбоцитопении наблюдаются крайне редко. В стандартных дозах побочныеэффекты прогестинов - повышение аппетита, истинное увеличение массы телапри отсутствии отеков скорее полезны в коррекции патологических синдромов, сопровождающих рост опухоли (анорексии, кахексии и др.).Ингибиторы ароматазы. Основными для аминоглютетимида являются неврологические побочныереакции. Из этой группы чаше всего (около 30%) наблюдаютсяпризнаки летаргии.

При лечении ингибиторами через 7-10 дней может появиться эритроматознаясыпь, сопровождаемая зудом. Агонисты гонадорилизинг-гормонов (гонадолиберины, LHRH). Основные из них обусловленысиндромом дефицита половых гормонов, что проявляется приливами, снижением

либидо, преходящей аменореей. Другие побочные эффекты (тошнота, депрессия,

гипотензия, нарушения сна, усиление болей в костях) наблюдаются редко.

Глюкокортикоиды Среди них

известны следующие: 1) расстройства функций ЦНС: психоэмоциональные сдвиги

в виде повышенной раздражительности, нервозности, двигательной активности,

эйфории и бессонницы, психопатии маниакально-депрессивного характера, галлюцинаторные

состояния; 2) нарушения водно-солевого обмена: задержка натрия

и воды (отечный синдром), гипокалиемический алкалоз, гипертензионный синдром;

3) нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: геморрагии, эрозии

и стероидные язвы желудка (реже кишечника), осложняющиеся кровотечением и

перфорацией; 4) эндокринно-метаболические нарушения: белково-катаболические

(отрицательный азотистый баланс), снижение толерантности к углеводам (гипергликемия,

глюкозурия, стероидный диабет), синдром Иценко-Кушинга (включая

анормальные отложения жира, изменения кожи), опиго- и аменорея; 5) расстройства

функции опорно-двигательного аппарата преимущественно метаболического

характера: миопатии (слабость и атрофия мышц), диффузный остеопороз

(вплоть до компрессионных переломов позвонков), асептические некрозы головок

плечевых и бедренных костей; 6) нарушения функции зрительного аппарата: повышение

внутриглазного давления, образование катаракты; 7) иммунодепрессия:

антипролиферативное действие на лимфоидную ткань (уменьшение ее массы,

лимфопения), снижение резистентности к бактериальной, вирусной, грибковой и

протозойной инфекции, провокация метастаэирования; 8) аллергические реакции:

общие анафилактоидного типа, отек Квинке, контактный дерматит, лихорадка; 9)

синдром ≪ отмены≫: синдром эндогенного гипокортицизма, развитие физической

зависимости от глюкокортикоидов.