Фармацевтическая разработка лекарственных средств

Общий технический документ (Common Technical Document – CTD), принятый в ЕС, США и Японии, устанавливает структуру представления в регистрационном досье данных о фармацевтической разработке. В СТD приведены ссылки на специальные руководствa в соответствии с которыми следует проводить исследования по фармацевтической разработке ЛС и которые составляют методическую основу организации этих исследований и представления информации в регистрационном досье.

Раздел регистрационного досье «Фармацевтическая разработка» должен содержать информацию об исследованиях по разработке готового ЛС, которое убедительно продемонстрирует, что выбранная лекарственная форма, предлагаемый состав и технология производство препарата соответствуют цели, указанной в заявке.

Фармацевтическую разработку оформляют как обязательный раздел регистрационного досье. Директива 2001/09/ЕС Европейского парламента и ЕС Регистрационное досье – часть 2 химическая, фармацевтическая и биологическая документация, раздел 2А, п.4 СТD – модуль 3 Качество, раздел 3.2.Р.2

Разработка новых препаратов включает в себя ряд последовательных этапов.

Первый этап направлен на поиск перспективных соединений, возможно, обла­дающих лечебным действием.

Второй этап – это доклиническое изучение биологической ак­тивности обозначенных к дальнейшему исследованию веществ. Доклиническое изучение вещества разделяется на фармакологическое и токсикологическое.

Цель фармакологических исследований – определение не только терапевтической эффективности препарата и его влияния на системы организма, но и возможных побочных реакций, связанных с фармакологической активностью.

При токсикологических исследованиях устанавливают характер и возможные повреждающие воздействия на организм экспериментальных животных. Выделяют три этапа токсикологических исследований: 1) изучение токсичности препарата при однократном введении; 2) определение хронической токсичности вещества при повторном введении на протяжении 1 года и больше; 3) установление специфического влияния соединения (онкогенность, мутагенность, воздействие на плод и др.).

Третий этап – клинические испытания нового лекарственного вещества. Проводится оценку терапевтической или профилактической эффективности, переносимости, установление доз и схем применения препарата, а также сравнительных характеристик с другими лекарственными средствами. В процессе клинических испытаний выделяют четыре фазы.

В фазе I устанавливают переносимость и терапевтическое действие исследуемого препара­та на ограниченном числе больных (5-10 чел.), а также и на здоровых добровольцах.

В фазу II клинические испытания проводят как на группе больных (100-200 чел.), так и на контрольной группе. Для получения достоверных данных применяют «двойной слепой» метод, когда ни больной, ни врач, а только руководитель ис­пытания знает, какой используется препарат. Эффективность и переносимость нового фармакологического препарата сравнивают с таковыми плацебо или препаратом аналогичного действия.

Фаза IV исследований изучает действие лекарственного средства на практике в разнообразных ситуациях, при этом особое внимание обращается на сбор и анализ данных о побочном действии исследуемых лекарственных препаратов.

Для более эффективного использования бюджетных средств, выделяемых на здравоохранение, в настоящее время необходимо реформирование ценовой политики, что приведет к более широкому применению недорогих воспроизведенных ЛС (генериков).

Рост рынка генериков в Европе, безусловно, оказывает влияние на развитие европейской фармацевтической индустрии. Замещение оригинальных ЛС аналогами стало популярной мерой правительств многих стран по сокращению затрат на лекарственное обеспечение.

Генерик (в переводе с английского – калька, родовой или клан) соответс­твует генеалогическому происхождению этих препаратов от родоначальника. Они производятся по аналогичной или такой же технологии, из того же исходного сырья, но чаще всего выпускаются под названием действующего химического вещества. Как правило, это точные химические копии оригинальных ЛС как по своему составу и технологии изготовления, так и по компонентам, нередко поступающим от одного и того же производителя. Генерики должны иметь такое же качество, обладать таким же лечебным эффектом, но их стоимость значительно ниже, поскольку при этом исключаются затраты, связанные с научными разработками и использованием торговых марок.

Основное представление о безопасности и эффективности создаваемых оригинальных ЛС разработчики получают входе многофазовой клинической апробации, которая следует за широким доклиническим исследованием нового препарата. При выявлении каких-либо непредвиденных опасных побочных эффектов на любой стадии разработки исследования необходимо прекратить.

Таким образом, эффективность и безопасность ЛС многократно проверяют в ходе разработки и, следовательно, они имеют довольно высокую степень надежности.

Гарантией безопасности воспроизведенного препарата прежде всего является фармацевтическая и биологическая эквивалентность оригинальному ЛС.

Фармацевтическая эквивалентность означает, что сравниваемые препараты содержат равные количества действующего вещества и соответствуют стандар­там GMP. Фармацевтическую эквивалентность оценивают хорошо известными методами количественного и качественного анализа состава препарата. При этом допускаются отличия генерика от оригинального ЛС по цвету, виду лекарственной формы, упаковке.

Биоэквивалентность – идентичность основных фармацевтических па­раметров оригинального и воспроизведенного ЛС. Этот метод основывается на том положении, что препараты являются терапевтически эквивалентными, если они обладают одинаковой биодоступностью и являются при этом фармацевтически эквивалентными, Испытания по биоэквивалентности чаще всего проводят на здоровых добровольцах (в среднем 20 человек), которые поочередно принимают оригинальное и воспроизведенное ЛС. И если основные фармакокинетические параметры не отличаются более чем на 20%, генерик признается биоэквивалентным оригинальному препарату и, следовательно, получает право на жизнь.

Проведение «ограниченных клинических испытаний» взамен биоэквивалентности вряд ли может быть гарантом установления (или неустановления) терапевтической эквивалентности. Эти исследования, как правило, не рандомизированы, носят открытый характер, не контролируются плацебо, что уже ставит под большое сомнение репрезентативность получаемых результатов.

Некоторое время назад в ряде случаев для успешного продвижения было достаточно защитить торговую марку генерика патентом.

В настоящее время очень трудно обеспечить выживаемость продукта, у которого есть только защита торговой марки. Для успешного продвижения необходимо выбрать конкурентное преимущество.

Так, в случае с рецептурными препаратами, продаваемыми в аптеках, новое ЛС требует охвата очень большого количества врачей самых разных специальностей. При этом на принятие решения врачами, выписывающими рецепты, большое влияние оказывают непрофессионалы. Эти обстоятельства приводят к «размытости» и поэтому меньшей эффективности нового оригинального препарата.

Новые ЛС имеют наибольшую силу воздействия в отношении безрецептурных препаратов, продаваемых в аптеках, решение о приобретении которых принимает конечный клиент в основном на основании эмоциональных характеристик оригинального препарата.

В случае с препаратами, которые централизованно закупают за государственные средства, решение принимает довольно узкий круг профессионалов, «этому корпоративный новый оригинальный препарат имеет наибольший вес. Одним из основных критериев в этом случае является экономическая доступ­ность в сочетании с эффективностью ЛС, и с этими характеристиками обычно оказывают отдельные компании, а не отдельные продукты.

Ориентируясь на госпитальные препараты, приобретаемые лечебно-про­филактическими учреждениями, следует учитывать высокий консерватизм и рационализм в принятии решений профессионалами, для которых хорошая репутация компании имеет большое значение. Подобную ситуацию отмечают и в отношении ЛС, приобретаемых в аптеках для продолжения лечения, назначенного в стационаре.

Для фармацевтических компаний важно налаживание контактов с клиентами, чему в немалой степени могут способствовать новые оригинальные препараты, которые не теряют своих позиций на рынке десятилетиями и служат поколениям людей, обогащаясь новым смыслом.

Задачи фармацевтической разработки:

ü Определение оптимального компонентного состава ЛС;

ü Обоснование спецификацией качества действующих и вспомогательных веществ с включением в них показателей качества, которые могут повлиять на эффективность и безопасность готового ЛС;

ü Разработка лекарственной формы;

ü Обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

ü Обоснование показателей качества, которые будут включены в спецификации при выпуске и в течение срока годности готового ЛС;

ü Обоснование выбора метода оценки эффективности и безопасности воспроизводимых ЛС.

Для действующих веществ в ходе фармацевтической разработке должны быть представлены:

· Обоснование выбора действующего вещества (действующих веществ) Выбор действующего вещества (действующих веществ) и его (их) качественные и количественные характеристики должны соответствовать заявленной цели.

· Данные по совместимости действующего вещества со вспомогательными веществами. В случае комбинированных ЛС необходимо рассмотреть совместимость действующих веществ;

· Данные по исследованием физико-химических характеристик действующего вещества, которые являются переменными и критическими и могут стать причиной терапевтической неэквивалентностью ЛС. К таким физико-химическим характеристикам относят:

· Растворимость, свойства кристаллов, проницаемость; полиморфизм; содержание воды; размер частиц;

Для вспомогательных веществ при фармацевтической разработке должны быть представлены:

- Обоснование выбора вспомогательных вещества, включая их качественные и количественные характеристики, которые могут позволить на функциональные свойства ЛС;

- Обоснование функции каждого вспомогательного вещества в составе ЛС с обоснованием его включение;

- Обоснование необходимости использование антимикробных консервантов и антиоксидантов, а также экспериментальные результаты исследования, подтверждающих оптимальный выбор консервантов и антиоксидантов;

- Данные по совместимости и рациональности совместного использований, вспомогательных веществ;

- Полная информация о составе, функциях и безопасности нового вспомогательного вещества в составе ЛС;

Для лекарственной формы при фармацевтической разработке и материалах регистрационного досье должны быть представлены:

- Резюме по разработке состава и выбору лекарственной формы;

- Различия между каждым составом, использовавшимся при клинических испытаниях, который указан в заявке.

- Данные сравнительных исследований (например растворение) или сравнительные исследователи (например биоэквивалентности)

- обоснование необходимости использования избытков ингредиентов при производстве и ЛС;

- физико-химические параметры, которые могут оказывать влияние на функциональные характеристики препарата и к которым в зависимости от состава лекарственной формы могут относиться: рН; растворение; редиспергирование; подготовка к применению; распределение частиц по размерами; агрегация; полиморфизм; реологические свойства;

- экспериментальные данные, подтверждающие эффективность заявляемой лекарственной формы

Исследования по фармацевтической разработке технологического процесса должны содержать:

- обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

- определение критических стадий и критериев приемлемости процесса производство;

- установление требований к валидации;

- информацию о контроле в процессе производства;

- обоснование показателей качества в спецификаций готового ЛС;

- информацию о различиях между процессом производства исследуемого лекарственного средств и технологическим процессом заявленного препарата с указаниями, как эти отличия могут повлиять на эффективность безопасность и качество.

Результаты исследований по фармацевтической разработке должны убедительно гарантировать высокую степень вероятности того, что каждая единица каждой серии ЛС, производимого как для исследований, так и в условиях серийного промышленного производства, будет иметь качество, соответствующее его предполагаемому применению.

На основании результатов исследований по фармацевтической разработке производитель принимает решение о разработке спецификаций и утверждений поставщиков действующих и вспомогательных веществ, производственной рецептуре, технологическом процессе, спецификации готового ЛС, сроках и условиях хранения готового ЛС.

Фармацевтическая разработка представляет обоснование для выбора метода оценки эффективности и безопасности ЛС.

ЛИТЕРАТУРА

Основная:

1. Промышленная технология лекарств в 2-х томах под ред. Проф. В.И. Чуешова. - Харьков: Издательство НФАУ. МТК-Книга. 2012.
2. Shayne cox Gad. Pharmaceutical manufacturing handbook. Regulations and Quality.Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование. Willey-interscience publication. 2013. - 959 с.

Дополнительная:

1. Кодекс Республики Казахстано здоровье народа и системе здравоохранения (с изменениями и дополнениями по состоянию на 19.05.2015 г.)
2. Береговых В.В., Мешковский А.П.. Нормирование фармацевтического производства. М.: ИИА Ремедиум, 2001. -527 с.
3. И.Г. Левашова, А.Н. Мурашко, Ю.В. Пожпружников. Надлежащие практики в фармации. - Киев: Морион. 2006. - 253 с.
4. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 1. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2008. –592 с.
5. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 2. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2009. – 804 с.
6. Государственная фармакопея Республики Казахстан. Т. 3. – Алматы: Изд. дом «Жибек жолы», 2014. – 872 с.
7. Лоскутова Е.Е. Управление и экономика фармации, фармацевтическая деятельность. Организация и регулирование. – Москва: ACADEMA, 2005.
8. Багирова В.Л. Управление и экономика фармации. – Москва: Медицина, 2004.
9. Мнужко З.Н., Н.М. Дихтярева. Менеджмент и маркетинг в фармации. – Харьков: НФаУ «Золотые страницы», часть 1 и 2.
10. Закон Республики Казахстан от 16 мая 2014 года № 202-V ЗРК «О разрешениях и уведомлениях»
11. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 742 «Об утверждении Правил проведения инспектирования в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники (с изменениями на 27 мая 2015 года).
12. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 735 «Об утверждении Правил государственной регистрации, перерегистрации и внесения изменений в регистрационное досье лекарственного средства, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
13. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 18 ноября 2009 года № 736 «Об утверждении Правил проведения экспертизы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники» (с изменениями на 26 июня 2015)
14. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 19 ноября 2009 года № 754 «Правила составления, согласования и экспертизы нормативно-технического документа по контролю за качеством и безопасностью лекарственных средств»
15. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 16 апреля 2015 года № 227. Об утверждении Правил маркировки лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
16. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 29 мая 2015 года № 414. «Об утверждении Правил составления и оформления инструкции по медицинскому применению лекарственных средств и изделий медицинского назначения»
17. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 26 ноября 2014 года № 269 «Об утверждении Правил проведения оценки безопасности и качества лекарственных средств и изделий медицинского назначения, зарегистрированных в Республике Казахстан»
18. Закон Республики Казахстан от 9 ноября 2004 года N 603 О техническом регулировании (с изменениями на 01.01.2015 г.)
19. Постановление Правительства Республики Казахстан от 12 октября 2009 года № 1559
    Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения (с изменениями по состоянию на 17.04.2014 г.)
20. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 мая 2015 года № 392. «Об утверждении надлежащих фармацевтических практик»
21. Производство лекарственных средств. Надлежащая производственная практика. Основные положения СТ РК 1617-2006.
22. Надлежащая дистрибьюторская практика. Основные положения СТ РК 1614-2006.
23. Надлежащая аптечная практика. Основные положения СТ РК 1615-2006.
24. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 27 февраля 2015 года № 105.О некоторых вопросах выдачи разрешения на рекламу №737 от 18.11.2009 г. Об утверждении Правил осуществления рекламы лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники
25. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 6 ноября 2009 года № 660 Об утверждении Правил проведения аттестации в области здравоохранения
26. Приказ Министра национальной экономики Республики Казахстан от 19 марта 2015 года № 232. Об утверждении Санитарных правил " Санитарно-эпидемиологические требования к объектам в сфере обращения лекарственных средств, изделий медицинского назначения и медицинской техники"
27. Закон Республики Казахстан от 10 июля 1998 года № 279-I О наркотических средствах, психотропных веществах, прекурсорах и мерах противодействия их незаконному обороту и злоупотреблению ими (с изменениями и дополнениями по состоянию на 01.01.2015 г.)
28. Приказ Министра здравоохранения и социального развития Республики Казахстан от 10 марта 2015 года № 127. Об утверждении Правил аккредитации в области здравоохранения
29. Приказ и.о. Министра здравоохранения Республики Казахстан от 9 октября 2009 года № 515 Об утверждении Правил аттестации специалистов с медицинским образованием для осуществления реализации лекарственных средств, изделий медицинского назначения в отдаленных от районного центра населенных пунктах через аптечные пункты в организациях здравоохранения, оказывающих первичную медико-санитарную, консультативно-диагностическую помощь, и передвижные аптечные пункты, в случае отсутствия специалиста с фармацевтическим образованием (с изменениями и дополнениями от 22.09.2011 г.)
30. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 774 «Об утверждении Номенклатуры медицинских и фармацевтических специальностей»
31. Приказ Министра здравоохранения Республики Казахстан от 24 ноября 2009 года № 775 Об утверждении Номенклатуры должностей работников здравоохранения (с изменениями по состоянию на 19.03.2014 г.)
32. Программа развития фармацевтической промышленности Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Астана, 2010.
33. Стратегический план Министерства здравоохранения Республики Казахстан на 2010-2014 годы. Утвержден постановлением Правительства Республики Казахстан от 10 февраля 2010 года № 81.

КОНТРОЛЬ ПО ТЕСТАМ

Вариант 1

1. Лекарственный препарат, соответствующий оригинальному препарату по составу активных веществ, лекарственной форме и поступивший в обращение после истечения срока действия охранных документов на оригинальный препарат, либо по лицензионному соглашению, это:

А. генерик (воспроизведенный лекарственный препарат)

В. биосимиляр

C. балк-продукт

D. биологически активная добавка

E. биологически активное вещество

2. Документ, устанавливающий структуру представления в регистрационном досье данных о фармацевтической разработке:

A. GMP

B. ICH

C. CTD

D. CIP

E. QA

3. Задачей фармацевтической разработки не является:

A. Определение оптимального компонентного состава ЛС;

B. Обоснование спецификацией качества действующих и вспомогательных веществ с включением в них показателей качества;

C. Разработка лекарственной формы;

D. Обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

E. Разработка проведения клинических испытаний

4. Исследования по фармацевтической разработке технологического процесса должны содержать:

A. обоснование выбора и оптимизации технологического процесса;

B. определение критических стадий и критериев приемлемости процесса производство;

C. установление требований к валидации;

D. определение условий хранения;

E. информацию о контроле в процессе производства;

5. Комплекс исследований, выполнение которых необходимо для подтверждения того, что выбранная лекарственная форма, включая ее состав, технологию производства, методы контроля качества и упаковку, отвечает своему назначению:

A. Химическая разработка

B. Биологическая разработка

C. Биоэквивалентность

D. Фармацевтическая разработка

E. Экспертиза качества

Вариант 2

1. К физико-химическим параметрам, которые могут оказывать влияние на функциональные характеристики препарата относится все, кроме:

A. рН

B. растворение

C. насыпная плотность

D. редиспергирование

E. реологические свойства

2. Оригинальные лекарственные средства (ЛС) – это:

A. ЛС, содержащие ядовитые и сильнодействующие вещества

B. ЛС, содержащие известные активные вещества

С. ЛС, содержащие новые инертные вещества

D. ЛС, содержащие новые наполнители

Е. ЛС, содержащие новые активные вещества

3. Какой этап не входит в фармацевтическую разработку:

A. Научная идея

B. Разработка технологии производства

C. Доклинические исследования

D. Все перечисленные этапы входят в фармацевтическую разработку

E. Все перечисленные этапы не входят в фармацевтическую разработку

4. Расшифруйте аббревиатуру CTD:

A. Center for Talent Development

B. Common Technical Document

C. The Comparative Toxicogenomics Database

D. Conductivity, Temperature, and Depth

E. Cumulative trauma disorder

5. Раздел регистрационного досье «Фармацевтическая разработка»:

A. необязательный раздел

B. носит рекомендательный характер

C. вспомогательный раздел

D. обязательный раздел

E. дополнительный раздел

Ответы

Вариант 1

1.А, 2.C, 3.Е, 4.D, 5.D

Вариант 2

1.С, 2.Е, 3. D, 4.B, 5.D