Если эффективность препаратов леводопы в средней

терапевтической дозе (примерно 750 мг леводопы в комбинации с ингибитором L-ДОФА-декарбоксила-зы) недостаточна, то следует не прибегать к дальней­шему увеличению дозы, а назначить комбинирован­ную терапию (с последовательным добавлением агони-ста дофаминовых рецепторов, амантадина, селегилина или ингибитора КОМТ).

В начале лечения препаратами леводопы действие его разовой дозы продолжается 4-6 ч, что обеспечива­ет равномерный терапевтический эффект при 3-разо-вом приеме препарата. При длительном лечении пре­паратами леводопы в связи с прогрессирующей деге­нерацией нигростриарных нейронов, через которые опосредуется действие леводопы, нарушением круго­оборота дофамина в синапсах, вторичным изменением функциональной активности постсинаптических до­фаминовых рецепторов появляются побочные эффек­ты в виде моторных флуктуации и дискинезий.

Моторные флуктуации представляют собой выра­женные колебания двигательной активности больного в течение дня, связанные с изменением реакции на препараты леводопы. Выделяют следующие варианты флуктуации:

Феномен истощения эффекта разовой дозы леводопы (wearing off) характеризуется сокращением продол­жительности действия дозы, в результате чего эф­фект препарата постепенно прекращается (истоща­ется) до времени приема следующей дозы.

Феномен отсроченного наступления эффекта принятой дозы характеризуется началом действия позже обычного срока (через 60 мин и более от момента приема препарата). Этот феномен усиливается при приеме препарата во время или после еды, замед­ленном опорожнении желудка и при применении пролонгированных лекарственных форм леводопы.

Феномен неравномерного действия одинаковых доз ле­водопы в течение суток проявляется более низкой

эффективностью вечерних или дневных доз леводо­пы по сравнению с утренней. Это может быть обу­словлено употреблением в течение дня белковой пи­щи, ограничивающей всасывание леводопы, либо суточными колебаниями активности ферментов, участвующих в кругообороте дофамина, или чувст­вительности дофаминовых рецепторов. Крайним вы­ражением этого феномена является отсутствие эф­фекта после приема некоторых доз леводопы.

Феномен «включения-выключения» (on-off): «включе­ние» характеризуется внезапным, а не плавным, как раньше, началом действия препарата, «выклю­чение» — внезапным прекращением его действия. В результате может наблюдаться, например, резкий переход от относительно удовлетворительного мо­бильного состояния (на фоне действия противопар-кинсонических средств) к полной обездвиженности. В одних случаях внезапное «включение» или «вы­ключение» происходит через определенное время после приема леводопы (предсказуемые флуктуа­ции), но на поздней стадии эти переходы иногда воз­никают без четкой временной зависимости от прие­ма препарата (непредсказуемые флуктуации).

Феномен «застывания» (freezing) — своеобразное про­явление акинезии, характеризующееся внезапной, непредсказуемой по времени возникновения и про­должительности, блокадой движения; застывание чаще всего возникает при ходьбе, нередко в начале движения, при поворотах, прохождении через огра­ниченное пространство (например, через дверной проем) и возможно как на фоне действия препарата леводопы, так и на фоне прекращения его действия.

Дискинезии представляют собой побочный эффект препаратов леводопы и могут иметь различный харак­тер (дистония, хорея, атетоз, баллизм, миоклония, тики, акатизия). Их появление часто приурочено к определенным фазам действия препаратов леводопы.

Дискинезий могут возникать:

— в момент начала и окончания действия препарата (двухфазные дискинезий); как правило, это хо­реический гиперкинез с элементами дистонии и баллизма, преимущественно вовлекающий ниж­ние конечности. Нередко этот тип дискинезий сопровождает феномен «включения-выключения»;

— на пике действия дозы леводопы (дискинезий пи­ка дозы); чаще всего это хореический гиперкинез;

— на фоне прекращения действия очередной дозы (дискинезий периода «выключения»); чаще всего это болезненная дистония, вовлекающая дисталь-ные отделы конечностей или мышцы туловища и проявляющаяся локальным болезненным напря­жением мышц.

В некоторых случаях дискинезий возникают вне за­висимости от фазы действия препаратов леводопы.

Моторные флуктуации часто сопровождаются так­же выраженными вегетативными и психопатологиче­скими сдвигами (так называемые немоторные флук­туации). Например, в период прекращения действия очередной дозы леводопы у больного может резко уси­ливаться тревога (вплоть до развития панической ата­ки), появляться угнетенное настроение, спутанность сознания, выраженный болевой синдром, а в период действия дозы — гипоманиакальное состояние. Для коррекции моторных флуктуации вначале прибе­гают к увеличению кратности приема препарата (но не чаще 5 раз в день), соответственно уменьшая его разовую дозу. При неэффективности этого приема последовательно добавляют другие препараты: аго-нисты дофаминовых рецепторов, селегилин, аманта-дин, ингибиторы КОМТ. Традиционные препараты леводопы (синемет, наком, мадопар) можно заме­нить их аналогами пролонгированного действия (си­немет CR, мадопар HBS).

При замедленном наступлении эффекта рекоменду­ется прием препарата за 40 мин до еды или исполь-