Глава 2. Противотуберкулезные препараты

Активностью в отношении M.tuberculosis обладает значительное число препаратов, отличающихся по происхождению, химической структуре и механизму действия. В основу современных классификаций положена клиническая эффективность и переносимость противотуберкулезных препаратов. Существует несколько классификаций противотуберкулезных препаратов.

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с туберкулезом (1975)

· I группа (препараты высокой эффективности):

o изониазид, рифампицин.

· II группа (препараты средней эффективности):

o стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид.

· III группа (препараты низкой эффективности):

o ПАСК, тиоацетазон (тибон).

Наиболее распространенной на сегодняшний день является классификация, согласно которой все ПТП подразделяются:

препараты I ряда – основные (препараты группы ГИНК, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол)

препараты II ряда - резервные (рифабутин, этионамид (протионамид), циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, фторхинолоны, ПАСК, тиоацетазон)

препараты III ряда – альтернативные (кларитромицин, амоксицилин/клавуланат, клофазимин).

Выбор препаратов и длительность их применения зависят от формы туберкулеза, клинического течения, характера предыдущего лечения, чувствительности M.tuberculosis и переносимости ПТП пациентами.

Наряду с комбинацией монокомпонентных средств во многих странах мира, в том числе и в России, применяются комбинированные противотуберкулезные препараты, представляющие собой различные сочетания препаратов первого ряда.

ПРЕПАРАТЫ ГИДРАЗИДА ИЗОНИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ (ГИНК)

Препараты ГИНК применяются в клинической практике с 1952 г. Известны следующие производные ГИНК: изониазид, фтивазид, метазид, феназид.

ИЗОНИАЗИД

Применяется как один из основных компонентов во всех схемах противотуберкулезной терапии.

Механизм действия

Механизм действия связан с угнетением синтеза миколевой кислоты в клеточной стенке M.tuberculosis и нарушением ее целостности. Препарат образует соединения с вне- и внутриклеточными двухвалентными катионами железа, жизненноважными для микобактерий, и блокирует различные окислительные процессы. Изониазид оказывает бактерицидное действие на микобактерии в стадии размножения и бактериостатическое - в стадии покоя.

При монотерапии изониазидом к нему быстро развивается резистентность.

Спектр активности

Изониазид - самый эффективный из препаратов группы ГИНК при любой форме и локализации активного туберкулеза, как у взрослых, так и у детей. Оказывает бактерицидное действие на весь спектр микобактериальной популяции: как на интенсивно размножающиеся при прогрессировании туберкулеза микобактерии, располагающиеся преимущественно внеклеточно, так и на находящиеся в состоянии персистирования (покоящиеся, дремлющие) МБТ, одним из вариантов которых являются L-формы. Активность препарата в отношении некоторых атипичных микобактерий (M.kansasii и др.) значительно ниже.

Фармакокинетика

Хорошо всасывается в ЖКТ, пиковые концентрации в крови достигаются через 1-3 ч после приема внутрь, а через 6 ч снижаются на 50% и более.

Проходит через тканевые барьеры, проникая в клетки и все физиологические жидкости организма, в том числе в плевральную, СМЖ, асцитическую. Хорошо проникает в участки экссудативного и казеозно-некротического воспаления.

Метаболизируется в печени, в основном путем ацетилирования с участием фермента N-ацетилтрансферазы. Скорость инактивации зависит от генетических факторов. Показателем степени инактивации служит количество выделенного за сутки с мочой активного препарата по отношении к введенной дозе. “Сильными” (быстрыми) инактиваторами считают больных, у которых содержание активной фракции изониазида в суточной моче составляет 10% и менее принятой тест-дозы. При уровне активного препарата в моче от 10, 1% и выше больных относят к “слабым” (медленным) инактиваторам. “Быстрые” инактиваторы имеют период полувыведения менее 65 минут, у ”медленных” инактиваторов период полувыведения более 170 мин. Выводится преимущественно через почки в течение 24 часов, главным образом в виде неактивных метаболитов.

Нежелательные реакции

Печень: гепатотоксичность, вплоть до изониазидассоциированного гепатита. Факторы риска: " медленные инактиваторы", прием алкоголя во время лечения, беременность и ранний послеродовой период, сочетание с рифампицином.

ЦНС: нарушения сна, головные боли, головокружения, периферические полинейропатии, неврит или атрофия зрительного нерва, мышечные подергивания и генерализованные судороги, эпилептиформные припадки, нарушения чувствительности, энцефалопатия, интоксикационный психоз.

Эндокринная система: гинекомастия у мужчин, дисменорея у женщин, " кушингоид", гипергликемия.

Аллергические реакции: лихорадка, зуд, угревая или мелко-гнойничковая сыпь, эозинофилия.

ЖКТ: тошнота, рвота.

Сердечно-сосудистая система: артериальная гипертензия, усиление ишемии миокарда у людей пожилого возраста.

Местные реакции: флебит при в/в введении.