Хинолоны II поколения

К ним относятся: кислота налидиксовая (невиграмон, неграм), кислота оксо-линиевая, кислота пипемидиевая (папин, пипрам), кислота пиромидиевая, ци-ноксацин (цинобак).

Фармакодинамика. Хинолоны второго поколения, как и препараты первого, ингибируют металлозависимые ферментные системы микроорганизмов.

Фармакологический эффект — в зависимости от концентраций препаратов в среде — бактериостатический или бактерицидный.

Спектр действия. Гр.(-) энтеробактерии (эшерихии, шигеллы, сальмонеллы, клебсиеллы, протей индол-непродуцирующий). Препараты эффективны в от­ношении штаммов, устойчивых к антибиотикам, сульфаниламидам и нитроксо-лину.

Вторичная резистентность микроорганизмов к хинолонам второго поколе­ния, как и к препаратам первого, развивается быстро.

Фармакокинетика. Все препараты назначают только внутрь, они хорошо вса­сываются. Хинолоны второго поколения являются пролекарствами, то есть толь­ко после гидроксилирования в печени образуется их активная форма (гидрокси-налидиксовая кислота и т. п.). Активные метаболиты плохо проникают в раз­личные ткани и жидкости. Они экскретируются в основном почками, только 5 % — печенью. Время сохранения терапевтической концентрации препаратов в моче — 4-6 часов, кратность назначения — 4 раза в сутки.

Период полуэлиминации хинолонов второго поколения из крови — около 8 ча­сов, однако при почечной недостаточности он может увеличиться до 20 часов и более. В этом случае необходимо изменить режим дозирования, иначе произой­дет их кумуляция в организме.

Взаимодействие хинолонов I и II поколений. Хинолоны нельзя принимать одновременно с антацидами и сукральфатом, содержащими металлы, препара­тами железа, так как уменьшается всасывание первых.

Хинолоны нельзя комбинировать с нитрофуранами — они антагонисты. Зато они хорошо сочетаются с левомицетином, тетрациклинами, полиеновыми анти­биотиками и сульфаниламидами.

Нежелательные эффекты. При применении хинолонов второго поколения меньше вероятность возникновения побочных эффектов, чем от хинолонов пер­вого. Тем не менее могут появиться аллергические реакции (сыпь, уртикария), диспепсические расстройства, фотодерматоз, головная боль, головокружение, тремор, светобоязнь и бессонница. Самое опасное осложнение, которое может сопровождать прием данных препаратов, — это гепатотоксичность. У детей ран­него возраста возможно повышение внутричерепного давления.

Показания к применению. Хинолоны второго поколения используют при ос­трых и хронических инфекциях мочевыделительной системы, при этом мочу нуж­но подкислять.

Хинолоны III поколения {синонимы: фторхинолоны, 4-оксихинолоны, «системные» хинолоны)

В отличие от предыдущих поколений хинолонов, в химическую структуру данных препаратов были введены фтор и пиперазиновый радикал, которые ока­зали очень существенное влияние на спектр и все клинико-фармакологические параметры.

По количеству атомов фтора, включенных в структуру хинолонов, их делят на следующие:

• монофторхинолоны: иорфлоксацин (флоксацин, баразан), эноксацин (гира-мид), пефлоксацин (пефлацин; абактал), офлоксацин (таривид), ципро-флоксацин (ципробай), руфлоксацин;

• дифторхинолоны: ломефлоксацин (максаквин), спарфлоксацин (загам);

• трифторхинолоны: тосуфлоксацин, флероксацин (хинодис).

Фармакодинамика. У фторхинолонов уникальный механизм действия. Они ингибируют ДНК-гиразу (топоизомеразу второго типа), фермент, обеспечива­ющий: 1) разрыв связей в молекуле ДНК с образованием свободных концов; 2) раскручивание нитей ДНК для считывания информации, и, наконец, 3) сшив­ку разрезанных концов ДНК и окончательную ее «укладку» (топологию) в хро­мосоме.

Фармакологический эффект — бактерицидный.

Спектр действия. Фторхинолоны — это препараты ультраширокого действия. В перечень микроорганизмов, чувствительных к хинолоном третьего поколения, попадают следующие: нейссерии, гемофильные палочки, моракселлы, аэромона­ды, эшерихии, протей, шигеллы, сальмонеллы, бациллы сибирской язвы, цитобак-тер, клебсиеллы, серрации, ацинетобактер, легионеллы, холерный вибрион, псев­домонады (Рз. аеги§тоза, ХапсЬотопаз такорЬШа, но не Рз. серааа), бордетеллы, иерсинии, кампилобактер, бруцеллы, коринебактерии, стафилококки (кроме ме-тициллинрезистентных), стрептококки, энтерококки (кроме ЕпСегососсиз Гаесшт), пневмококки, листерии, хламидии, микоплазмы. Микроорганизмы расположены по мере убывания их чувствительности к фторхинолонам.

Необходимо отметить, что в отношении Гр.(+) кокков наиболее активен спар-флоксацин; в отношении хламидии и микоплазм — спарфлоксацин, тосуфлоксацин и флероксацин. На микобактерии туберкулеза и лепры наиболее эффектив­но влияет спарфлоксацин. По своей активности он соответствует противотубер­кулезному препарату 2-й линии этамбутолу. На анаэробы значимо влияют только флероксацин и тосуфлоксацин*.

Первичная (природная) устойчивость к фторхинолонам выявлена у бледной трепонемы, грибков, вирусов, простейших, а также, как уже было сказано, у ме-тициллинрезистентных стафилококков, Рз. серааа, Рз. рзеис1отопа11е1 и ЕМего-соссиз йесшт.

Вторичная резистентность микроорганизмов к фторхинолам развивается медленно, что имеет очень важное практическое значение. Однако если она воз­никает, то она распространяется и на хинолоны первого и второго поколений, и на многие антибиотики (тетрациклины, левомицетин, бета-лактамы и др.). По­этому фторхинолоны должны быть препаратами глубокого резерва

Фармакокинетика. Фторхинолоны вводят внутривенно (кроме руфлоксацина, спарфлоксацина, флероксацина), но возможна фотодеструкция препаратов в растворе, поэтому их надо готовить ех Сетроге и при их введении обеспечить защиту от света Все препараты можно назначать внутрь, есть лекарственные фор­мы и для местного применения.

Биоусвоение фторхинолонов высокое, оно колеблется от 60 % (ципрофлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин) до 100 % (!) (офлоксацин). Исключение составляет только норфлоксацин — 40 %. Но таблетки нельзя разламывать, раз­жевывать, запивать молоком или йогуртом и принимать одновременно вместе с антацидами, сукральфатом и препаратами железа, так как все это уменьшает вса­сывание Время возникновения максимальной концентрации фторхинолов в крови — через 1-2 часа (исключение — пролонгированные препараты: флероксацин, спар­флоксацин, руфлоксацин — 3-6 часов).

Время сохранения терапевтической концентрации в крови — 12 часов (для пролонгированных препаратов — 24 часа), поэтому их назначают 2 раза в день (пролонгированные — 1 раз в день).

Экскреция названных пре­паратов в основном осуществляется с желчью. Офлоксацин и ломефлоксацин, на­оборот, почти полностью выводятся из организма почками в неизмененном виде. Поэтому при снижении клиренса эндогенного креатинина ниже 30 мл/мин необ­ходимо снижать дозу этих препаратов в 2-3 раза. Остальные препараты элимини­руются и почками, и печенью, поэтому не требуют коррекции режима дозирова­ния при заболевании одного из этих органов.

Период полуэлиминации фторхинолонов из крови для большинства препа­ратов колеблется от 3 до 7 часов. Исключением являются пролонгированные сред­ства: флероксацин — 12 часов, спарфлоксацин — 20 часов, руфлоксацин — 36 часов.

Взаимодействие фторхинолонов. Совместный прием внутрь фторхинолонов с антацидами, сукральфатом и препаратами железа уменьшает всасывание хинолонов. При необходимости их надо назначать в разное время.

Фторхинолоны (особенно пефлоксацин, спарфлоксацин, эноксацин, ципроф-локсацин) уменьшают клиренс теофиллина и непрямых антикоагуляитов (варфарина и др.).

Пробеницид, уреидопенициллины, циметидин нарушают экскрецию фторхи­нолонов (офлоксацина, ломефлоксацина) почками, что может привести к их на­коплению в организме.

Фторхинолоны (кроме ципрофлоксацина, офлоксацина, ломефлоксацина) нельзя комбинировать с бактериостатическими антибиотиками и нитрофуранами — возникает антагонизм. Для усиления влияния «системных» хинолонов на Гр.(+) кокки их сочетают с ванкомицином, на анаэробы — с метронидазолом, клиндамицином.

Нежелательные эффекты. Фторхинолоны — малотоксичные препараты, с хо­рошей переносимостью. Однако при их приеме могут появиться:

—Диспепсические явления, тошнота, анорексия, рвота, диарея;

—Аллергические реакции: сыпь, кожный зуд.

—Фотосенсибилизация (реже фотодерматоз) связана с фотодеградацией мо­лекул фотохинолонов под влиянием УФ-лучей и с образованием свободных ра­дикалов кислорода, повреждающих кожные структуры. Пациентам, получающим фторхинолоны, не следует назначать физиотерапевтические процедуры, связан­ные с УФ-воздействием, а кроме того, их необходимо предупреждать о риске ин­соляции в течение 5-7 дней после отмены препарата.

— Головокружение, головная боль, бессонница, изменение настроения, дезо­
риентация; очень редко — светобоязнь, тремор конечностей, ночные кошмары,
галлюцинации, судороги, последние обычно у лиц с повышенной возбудимостью
ЦНС (больные эпилепсией, с черепно-мозговой травмой и т. п.). Иногда возникают нарушения зрения (диплопия – двоение в глазах), вкуса и обоняния, шум в ушах, временная тугоухость.

- редко – анемия, лейкопения;

- боль в суставах;

Показания к применению:

- осложненные инфекции мочевыводящих путей;

- тяжелая гнойная хирургическая инфекция, вызванная Гр.(-) полирезис­тентной флорой и золотистым стафилококком;

—эмпирическая антибактериальная терапия больных в реанимации (сепсис, менингит, перитонит, остеомиелит);

—длительная терапия хронических бактериальных инфекций (туберкулез, муковисцидоз, осложненный инфекцией и т. п.);

— профилактика (например, перед операцией) и лечение бактериальных ин­
фекций у больных с нейтропенией, онкологическими заболеваниями и иммуно-
дефицитными состояниями.

—особо опасные инфекции (чума, холера, брюшной тиф, бруцеллез, туляре­мия, сибирская язва). При лечении тяжелой формы сибирской язвы применяют комбинацию ципрофлоксацина и бензилпенициллина.

—внутрибольничные инфекции нижних дыхательных путей (пневмония, обо­стрение бронхоэктатической болезни) или в случаях тяжелого и/или упорного течения «домашней» (амбулаторной) пневмонии. Препаратами выбора являют­ся «респираторные» фторхинолоны — левофлоксацин и моксифлоксацин. При аспирационной пневмонии (вызываемой обычно анаэробами в сочетании с пнев­мококками) применяют моксифлоксацин.