цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
аКТИВАЦИЯ ФОСФОЛИПАЗЫ С
|
|
Модуляция кальциевого тока во время пресинаптического потенциала действия является одним из механизмов, с помошью которых может осуществляться регуляция эффективности синаптической передачи 37). Например, при внутриклеточной регистрации от нейронов, выделенных из дорзального ганглия спинного мозга и выращенных в культуральных условиях, было обнаружено, что ГАМК, норадреналин, серотонин и пептиды энкефалин и соматостатин вызывают укорочение
202 Раздел II. Передача информации в нервной системе
| Рис. 10.14. Нейропептид FMRFamide через активацию внутриклеточного вторичного посредника — арахидоновую кислоту — увеличивает активность калиевых каналов в сенсорных нейронах ЦНС аплиэии. Связывание FMRFamide с рецептором приводит посредством G-белков к активации фермента фосфолипаза Аг. Этот фермент расщепляет фосфолипиды мембраны, например, Р1Р2, с образованием арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота мета болиэируется по липоксигенаэному пути с образованием НРЕТЕ, который связывается с калиевыми каналами S-типа и увеличивает вероятность их открывания. Fig. 10.14. The Neuropeptide FMRFamide Acts through the Intracellular Second Messenger Arachidonic Acid to increase | 
potassium channel activity in sensory neurons in the CMS of Aplysia. Binding of FMRFamide to its receptor activates, through a G protein, the enzyme phospholipase A2. This enzyme degrades membrane phospholipids, such as Р1Рг, forming arachidonic acid. Arachidonic acid is metabolized along the lipoxygenase pathway to form 12-HPETE, which binds to S-current potassium channels and increases their probability of opening (po).
|
потенциалов действия за счет уменьшения кальциевого тока (рис. 10.12) 38). Количество выделяемого медиатора уменьшалось пропорционально уменьшению кальциевого тока 39).
Механизмы, лежащие в основе действия норадреналина и ГАМК, изображены на рис. 10.13. Связывание норадреналина и ГАМК с метаботропными рецепторами приводит к активации Gi-белка. Участие G-белка было показано в эксперименте, в котором внутриклеточное введение GDP b S (аналога ГДФ, который предотвращает активацию G-белков) блокировало уменьшение длительности потенциалов действия. Таким же эффектом обладал коклюшный токсин (pertussis toxin), который необратимо инактивирует a-субъединицу семейства Gi.
Gi активирует фосфолипазу С (рис. 10.13). Фосфолипаза С гидролизует мембранный липидфосфатидилинозитол4, 5-бифосфат(РIР2) с образованием двух молекул: инозитол 1, 4, 5--трифосфата (IР3) и диацилглицерола (DAG). IР3 вызывает освобождение кальция из эндоплазматического ретикулума 40· 41). Повышение цитоплазматической концентрации кальция и DAG активирует протеинкиназу С. Протеинкиназа С, в свою очередь, фосфорилирует серии и треонин на белках-мишенях.
Имеются два экспериментальных доказательства того, что эффекты норадреналина и ГАМК на длительность потенциала действия опосредованы протеинкиназой С37). Во-первых, прямая активация протеинкиназы С аналогами диацилглицерола вызывает уменьшение кальциевого тока в этих нейронах. Во-вторых, ингибиторы протеинкиназы С блокируют уменьшение кальциевых токов, вызываемое как аналогами диацилглицерола, так и самими медиаторами ГАМК и норадреналином.
Активация фосфолипазы А2
Другой мишенью G-белков является фосфолипаза А2. Воздействуя на DAG и определенные мембранные липиды, например, РIР2, этот фермент вызывает освобождение арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота метаболизируется по двум путям: липоксигеназному, с образованием лейкотриенов
Глава 10. Механизмы непрямой синоптической передачи 203
|
| Рис. 10.15. Паракринное действие N0. Ацетилхолин связывается с мускариновыми рецепторами (mAChR) на эндотелиалыных клетках кровеносных сосудов и активирует фосфатидилинозитид-специфическую фосфолипазу С (PI-PLC) PI-PLC вызывает образование IP3, который вызывает освобождение кальция из внутриклеточных депо. Кальций, связавшись с кальмодулином, активирует NO-синтазу (NOS), которая вызывает образование N0. N0 диффундирует в близлежащие гладкомышечные клетки и стимулирует гуанилатциклазу (GC), которая катализирует образование цГМФ. цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу (PKG), и последующее фосфорилирование белков приводит к уменьшению внутриклеточной концентрации кальция и мышечному расслаблению. N0 имеет короткое время жизни и поэтому его действию подвергаются лишь близлежащие клетки — поэтому его действие называется паракринным. Fig. 10.15. Рагасппе Signaling by Release of Nitric Oxide. ACh binds to muscarinic receptors (mAChR) on vascular endothelial cells, activating phosphotidylinositide-specific phospholipase С (PI-PLC). PI-PLC forms inositol trisphosphate (IP3), which releases calcium from intracellular stores. Calcium, together with calmodulin, activates nitric oxide synthase (NOS), producing nitric oxide (NO). NO diffuses into neighboring smooth muscle cells and stimulates guanylyl cyclase (GC), increasing cGMP. Cyclic GMP activates cGMP-dependent protein kinase (PKG). The resulting increases in protein phosphorylation lead to a decrease in intracellular calcium concentration, causing relaxation. NO is rapidly degraded, so that it affects only nearby cells — hence the term " paracrine". |
и HPETES, и циклооксигеназному, с образованием простагландинов и тромбоксанов 42).
Арахидоновая кислота модулирует нейрональную активность, действуя напрямую на ионные каналы 43, 44), через активацию протеинкиназы С45) и через свои метаболиты46). Например, в сенсорных нейронах аплизии арахидоновая кислота образуется в ответ на пептид FMRFamide и метаболизируется по липоксигеназному пути до 12-НРЕТЕ. 12-НРЕТЕ связывается с калиевыми каналами S-типа и увеличивает вероятность их открывания (рис. 10.14) 47, 48). Этот эффект приводит к гиперполяризации постсинаптических мышечных клеток и торможению синаптической передачи между сенсорным нейроном и мышечным волокном 49, 50).