цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
гЛАВА 14. нЕЙРОМЕДИАТОРЫ В ЦЕНТРАЛЬНОЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЕ
|
|
Эта глава посвящена функциональной роли отдельных медиаторов в центральной нервной системе. Важные данные о функции медиаторов можно получить из исследований их распределения в нервной системе, эффектов веществ, влияющих на их синтез, хранение, высвобождение или действие медиаторов, а также из экспериментов, в которых белки, участвующие в этих процессах, изменены с помощью мутаций или технологии нокаута. Такие исследования дают ключ к пониманию биохимических механизмов, лежащих в основе нарушения функции нервной системы, и предлагают новые пути их терапии.
g-аминомасляная кислота (ГАМК) обеспечивает тормозные эффекты в ЦНС с помощью трех классов рецепторов. Наиболее распространенными являются ГАМКА рецепторы. В ответ на действие ГАМК эти рецепторы увеличивают проводимость мембраны для ионов хлора. Активность Γ Α Μ Κ Α рецепторов модулируется веществами антиконвульсантами, такими как барбитураты и бензодиазепины. Глутамат является основным возбуждающим медиатором в ЦНС. Он взаимодействует с двумя классами ионотропных рецепторов, различающихся по типу агонистов, которые могут их активировать, и по их относительной проницаемости для кальция. ГАМК и глутамат действуют также на метаботропные рецепторы.
Ацетилхолин действует как медиатор во многих отделах мозга через метаботропные мускариновые рецепторы. Кроме того, активность ЦНС модулируется через никотиновые рецепторы, расположенные в пресинаптической мембране. Базальные ядра переднего мозга осуществляют мощную и диффузную холинергическую иннервацию коры и гиппокампа. В холинергической системе базальных ядер проявляются выраженные дегенеративные изменения при болезни Альцгеймера, хотя это заболевание затрагивает и нейроны, высвобождающие другие медиаторы.
Действуя на ионотропные или метаботропные рецепторы, АТФ является модулятором или непосредственным медиатором синаптической передачи в ЦНС. Аденозин модулирует процессы передачи информации в ЦНС, взаимодействуя с метаботропными рецепторами.
Данные по исследованию болевой чувствительности вызвали значительный интерес к субстанции Ρ и опиоидным пептидам. Субстанция Ρ высвобождается первичными афферентными волокнами, которые отвечают на болевой стимул. Энкефалин, опиоидный пептид, высвобождаемый интернейронами спинного мозга, подавляет болевую чувствительность, блокируя высвобождение субстанции Ρ из окончаний первичных афферентов. Другие опиоидные пептиды действуют в синапсах мозга, изменяя наше восприятие боли. Помимо болевой чувствительности субстанция Ρ и опиоидные пептиды участвуют и в других функциях нервной системы.
Отличительной чертой распределения в ЦНС норадреналина, дофамина, адреналина, серотонина и гистамина является то, что лишь небольшое число нейронов высвобождает эти амины в качестве медиаторов. Однако эти нейроны настолько сильно разветвляются, что каждый нейрон посылает буквально тысячи отростков по всей ЦНС. Такая морфология сочетается с физиологической ролью моноамин-содержащих нейронов в модулировании синаптической активности в различных областях ЦНС, в результате чего они регулируют такие глобальные функции, как внимание, пробуждение, цикл сон-бодрствование и настроение.
Сложность и пластичность синаптических связей в центральной нервной системе создают физический субстрат поведения. Поэтому знание медиаторов, участвующих в функционировании синапса, и механизма их действия является центральным моментом для понимания деятельности мозга. Кроме того, пути синтеза и распада каждого нейромедиатора
Глава 14. Нейромедиаторы в центральной нервной системе 293
|
| Рис. 14.1. Методы идентификации нейромедиаторов в ЦНС Для выявления экспрессии ферментов, участвующих в синтезе или распаде медиаторов в пресинаптическом нейроне, могут быть использованы меченые антитела или нуклеотидные зонды. Сам нейромедиатор может быть обнаружен с помощью гистохимической реакции или с помощью антител к конъюгированной форме медиатора. Специфичный захват радиоактивно меченого медиатора помогает обнаруживать некоторые нейроны. Лиганды или антитела к постсинаптическим рецепторам или нуклеотидные зонды к мРНК рецепторам позволяют установить восприимчивость нейронов к конкретным медиаторам. Fig. 14.1. Methods for Identifying Neurotransmitters in the CNS. Labeled antibodies or nucleotide probes can be used to detect the expression of enzymes involved in synthetic and degradative pathways in the presynaptic neuron. The neurotransmitter itself can be detected by chemical reaction or by antibodies to a conjugated form of the transmitter. Specific uptake of radiolabeled transmitter can identify some neurons. Ligands or antibodies to postsynaptic receptors, or nucleotide probes for receptor mRNA, provide means to identify cells sensitive to a particular transmitter. |
представляют собой потенциальную мишень для фармакологических воздействий, позволяющих корректировать нарушения медиаторного баланса, возникающие при различных заболеваниях. Более широкие возможности для фундаментальных и клинических исследований появляются в связи с наличием большого разнообразия мембранных рецепторов для каждого типа медиаторов, идентифицированных с помощью методов молекулярного клонирования. Однако новые знания, полученные с помощью методов молекулярной генетики, не могут быть использованы без установления принадлежности к определенному классу нейромедиаторов, механизма действия и распределения медиаторов в центральной нервной системе.
Материал этой главы в некоторой степени повторяет информацию, представленную в главах 3 и 13. Здесь, однако, мы хотим обратить ваше внимание на типы нейронов, которые содержат различные медиаторы, и их распределение в центральной нервной системе. Начнем с методов выявления медиаторов, которые используются для картирования распределения нейронов, высвобождающих отдельные медиаторы. Эти методы суммарно представлены на рис. 14.1. Они включают визуализацию медиатора как такового, мечение одного из белков, участвующих в синтезе, действии или деградации медиатора, и выявлении мРНК для этих белков. Идентификация предполагаемых генов позволяет создавать трансгенных животных или использовать антисенс--нуклеотиды (antisense nucleotides) для блокады специфичной мРНК. Безусловно, такая информация дает возможность предлагать новые методы терапевтических воздействий для лечения дефектов центральной нервной системы с помошью методов генной инженерии и переноса генов.