цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
рецепторы ГАМК
|
|
В ЦНС обнаружены три класса рецепторов ГАМК. Два из них, ГАМКA и ГАМКС, являются ионотропными, а ГАМКВ рецепторы — метаботропными. Идентифицированы четыре типа субъединиц ГАМКД рецепторов (глава 3): a, b, g и d 37· 38)). Субъединицы a и b, каждая по отдельности или в комбинации,
296 Раздел П. Передача информации в нервной системе
| Рис. 14.3. Распределение мРНК субъединиц ГАМКА рецептора в мозге крысы. Представлены авторадиограммы серийных срезов мозга крысы, полученные с помощью in situ гибридизации с мечеными 35S антисенс олигонуклеотидными зондами к a 1(А), a 3 (В) и a 6 (С) субъединицы ГАМКA рецептора, cb = мозжечок; cl = claustrum; ctx = кора больших полушарий; dg = зубчатая фасция; др = бледный шар; gr = гранулярные клетки мозжечка; Т = таламус. Fig. 14.3. The Distribution of GABAA Receptor Subunit mRNAS in the rat brain. Light-microscopic autoradiographs of serial sections of rat brain following in situ hybridization with 35S-labeled antisense oligonucleotide probes for the a , (A), a 3(B), and a 6 (C) GABAA receptor subunits. cb = cerebellum, cl = claustrum, ctx = cortex, dg = dentate gyrus, gp = globus pallidus, gr = cerebellar granule cells, Т = thalamus. (After Luddens and Wisden, 1991; autoradiographs kindly provided by W. Wisden.) |
могут образовывать каналы в экспериментальных условиях. Каждый тип субъединиц объединяет множество различающихся между собой изоформ, поэтому разные комбинации субъединиц образуют рецепторы с разными свойствами. Распределение мРНК, кодирующей разные изоформы субьединиц рецепторов ГАМ К, различается в разных отделах мозга, что предполагает наличие специфичности распределения подтипов рецепторов ГАМК в мозге29). Как видно на рис. 14.3, высокий уровень экспрессии подтипов субъединиц a и a6, но не a 3, наблюдается в мозжечке. Определенная комбинация субъединиц ГАМК рецептора, включающая a , b 2, g 2-субъединицы, более широко распространена в нервной системе, чем другие варианты39). Установлено, что различный субъединичный состав рецепторов ГАМК вносит определенный вклад в фармакологическую гетерогенность нативных рецепторов40).
В начале 1980-х годов в нейронах ЦНС были обнаружены медленные ответы на аппликацию ГАМК, нечувствительные к действию бикукуллина41). Такие медленные ответы вызывал баклофен, который не оказывает влияния на ГАМКД рецепторы. Этот эффект связан с активацией метаботропных ГАМКВ рецепторов. Позднее был клонирован ген ГАМКB, рецепторов42· 43). Он кодирует G--белок-сопряженный рецептор, имеющий семь трансмембранных доменов и сходный с метаботропным глутаматным рецептором (глава 10). Постсинаптические ГАМКВ рецепторы активируют калиевые каналы внутреннего выпрямления (GIRK или Kir3.0)44)--45), тогда как пресинаптические ГАМКВ рецепторы подавляют активность потенциалзависимых кальциевых каналов47).
В биполярных клетках сетчатки наблюдаются быстрые ГАМК-зависимые изменения тока хлора, подобные тем, что имеют место при активации ГАМКА рецепторов, но не чувствительные к бикукуллину (или баклофену). Рецепторы, осуществляющие этот процесс, были названы ГАМКС рецепторами48). Эти рецепторы фармакологически, генетически и функционально отличаются от ГАМКА рецепторов49). ГАМКС рецепторы особо чувствительны к аналогу ГАМК — цис- 4-аминокротоновой кислоте. Два родственных гена (rho 1и rho 2 ) кодируют ГАМКс-подобный рецептор, экспрессирующийся в ооцитах Xenopus 50), и субъединица rho2 была обнаружена в мозге повсеместно. Объединяясь вместе, субъединицы ГАМКА и ГАМКС рецепторов могут образовывать совершенно иной, функционально отличный класс рецепторов51).