цКЮБМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ яКСВЮИМЮЪ ЯРПЮМХЖЮ
йюрецнпхх:
юБРНЛНАХКХюЯРПНМНЛХЪаХНКНЦХЪцЕНЦПЮТХЪдНЛ Х ЯЮДдПСЦХЕ ЪГШЙХдПСЦНЕхМТНПЛЮРХЙЮхЯРНПХЪйСКЭРСПЮкХРЕПЮРСПЮкНЦХЙЮлЮРЕЛЮРХЙЮлЕДХЖХМЮлЕРЮККСПЦХЪлЕУЮМХЙЮнАПЮГНБЮМХЕнУПЮМЮ РПСДЮоЕДЮЦНЦХЙЮоНКХРХЙЮоПЮБНоЯХУНКНЦХЪпЕКХЦХЪпХРНПХЙЮяНЖХНКНЦХЪяОНПРяРПНХРЕКЭЯРБНрЕУМНКНЦХЪрСПХГЛтХГХЙЮтХКНЯНТХЪтХМЮМЯШуХЛХЪвЕПВЕМХЕщЙНКНЦХЪщЙНМНЛХЙЮщКЕЙРПНМХЙЮ
гЛУТАМАТНЫЕ РЕЦЕПТОРЫ В ЦНС
|
|
Множество физиологических тестов подтверждает идею о том, что глутамат, впервые открытый как возбуждающий медиатор в нервно-мышечном контакте саранчи58) и гигантском синапсе кальмара59), высвобождается в качестве медиатора в возбуждающих синапсах центральной нервной системы60). Как было описано в главе 3, ионотропные глутаматные рецепторы могут быть сгруппированы в два крупных класса: NMDA (на основании связывания с N-метил-D-аспартатом) и не-NMDA, включающий AMРА (по связыванию с а-амино-3-гидрокси-5-изоксазолпропионовой кислотой) и каинатные рецепторы61). NMDA рецепторы формируют каналы, проницаемые для кальция, которые могут быть мишенью для действия ряда важных модулирующих факторов. Ионы магния блокируют ток через канал, сопряженный с NMDA рецептором. Магниевый блок может быть снят действием сильной деполяризации (глава 12)62)--64). Активность NMDA рецепторов также чрезвычайно сильно зависит от наличия внеклеточного глицина, который, действуя аллостерически, способствует открыванию каналов глутаматом65).
О роли кальция, входящего в клетку через NMDA рецепторы, в длительных изменениях сигнализации в центральных синапсах было рассказано в главе 12. Избыточный при-
298 Раздел II. Передача информации в нервной системе
|
| Рис. 14.5. Распределение глутаматных рецепторов в ЦНС (A) NMDA рецепторы на авторадиограмме парасагит тального среза мозга крысы, выявленные с помощью меченного тритием глутамата (выбраны условия, при которых АМРА рецепторы не обнаруживаются). (В) Места связывания меченного тритием АМРА. АМРА и NMDA рецепторы широко распространены, и, р6ласти их распределения, главным образом, перекрываются, как, например, в коре больших полушарий. Однако можно наблюдать и определенные различия: например, относительно меньшее число NMDA рецепторов наблюдается в молекулярном слое клеток мозжечка. С — кора больших полушарий; G = слой гранулярных клеток мозжечка; M = молекулярный слой мозжечка. Fig. 14.5. The Distribution of Glutamate Receptors in the CNS. (A) NMDA receptors in a parasagittal autoradiograph of rat brain labeled by tritiated glutamate (conditions chosen so that AMPA receptors were not labeled). (B) Tritiated AMPA binding sites. AMPA and NMDA receptors are widespread and generally overlap, as in cerebral cortex. However, differences also can be seen: for example, there are relatively few NMDA receptors in the molecular layer of cerebellum. С = cerebral cortex; G = granule cell layer of cerebellum; M = molecular layer of cerebellum. (After Young et al. 1995.) |
ток ионов кальция через NMDA рецепторы также является причиной нейротоксичлости, наблюдающейся при различных патологиях нервной системы, включая аноксию, гипогликемию и судороги. В этих условиях уровень глутамата сохраняется на высоком уровне в течение продолжительного периода, постоянно активируя NMDA рецепторы и позволяя внутриклеточной концентрации кальция достигать цитотоксического уровня. Антагонисты NMDA рецепторов могут предотвращать такую гибель нейронов66).
В ЦНС глутамат используется в качестве медиатора практически повсеместно, что подтверждается данными авторадиографического исследования распределения NMDA и АМРА рецепторов (рис. 14.5). Оба типа рецепторов широко представлены в коре больших полушарий и многих подкорковых отделах мозга. В то же время имеются значительные различия в относительной доле того или иного типа рецепторов в разных отделах мозга. Например, в мозжечке клетки Пуркинье экспрессирует относительно большее число АМРА, чем NMDA рецепторов67). Исследование распределения отдельных субъединиц рецепторов с помощью in situ гибридизации выявило еще более четкие паттерны распределения. В самом деле, селективная экспрессия подтипов АМРА рецепторов в ядрах слухового нерва в стволе мозга приводит к формированию быстрых каналов, что согласуется с той ролью, которую эти клетки играют в определении точного временного разрешения, необходимого для локализации источника звука (глава 18)68).