Изменение направления потока крови у новорожденного млекопитающего

Ткани развивающегося плода так же нуждаются в кислороде и питательных веществах, как и ткани взрослого организма. Однако физиология плода чрезвычайно резко отличается от физиологии взрослого. Главное из этих отличий отсутствие функционирующих легких и кишечника. Весь кислород и все питательные вещества должны поступать к плоду через плаценту. Это обстоятельство ставит перед нами два вопроса: первый как плод получает кислород из материнской крови, и второй — каким образом меняется направление тока крови

Рис. 6.27. Перенос кислорода от матери кплоду у человека. Субъединицы белка в молекулах гемоглобина взрослого организма и плода отличаются друг от друга (А). γ -Цепь гемоглобина плода связывает дифосфоглицерат менее интенсивно, чем ß -цепь гемоглобина взрослого. Следовательно, гемоглобин плода может связывать кислород более эффективно, чем гемоглобин взрослого (Б). В плаценте, где давление кислорода невелико, происходит перенос кислорода из материнской крови (которая при таком низком давлении отдает кислород тканям) в кровь плода, которая еще может его захватывать. (Б —по Stryer, 1981.)

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

208 ГЛАВА 6

Рис. 6.28. Изменение тока крови при рождении. Заполнение легких воздухом вызывает в них увеличение давления крови и обусловливает изменение направления тока крови у новорожденного младенца. Артериальный проток сжимается, и сообщение аорты с легочными артериями прекращается: закрывается также овальное отверстие — проход между левым и правым предсердиями. Таким образом, легочное кровообращение отделяется от всей системы кровообращения. (По Baker. Alien. 1982.)

так, что она после перерезки пупочного канатика (когда становится необходимым легочное дыхание) начинает поступать в легкие?

В решении проблемы снабжения плода кислородом из материнской крови участвует гемоглобин плода (фетальный гемоглобин). Гемоглобин в эритроцитах плода несколько отличается от гемоглобина взрослого организма. Цепи гемоглобина плода имеют несколько иную последовательность аминокислот. Два из четырех пептидов в цепях гемоглобина плода и взрослого идентичны (α -цепи), но две β цепи гемоглобина взрослого замещены у плода двумя γ -цепями (рис. 6.27, А). Нормальные ß -цепи связывают естественный регулятор процесса, способствующий высвобождению кислорода, — дифосфоглицерат. Изоформы γ -цепи не обладают способностью связывать дифосфоглицерат и поэтому имеют более высокое сродство к кислороду.

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

_____ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ. МЕЗОДЕРМА И ЭНТОДЕРМА 209

В плаценте — среде с низким содержанием кислорода — он высвобождается из гемоглобина взрослого. В той же среде гемоглобин плода будет не отдавать, а, напротив, связывать кислород. Это небольшое различие в сродстве к кислороду обусловливает возможность переноса кислорода от матери к плоду (рис. 6.27.5). Миоглобин мышц плода имеет еще более высокое сродство к кислороду, поэтому молекулы кислорода будут переходить из гемоглобина плода в его миоглобин, накапливаться в мышцах и использоваться ими. Гемоглобин плода не вреден для новорожденного, и замещение эритроцитов, содержащих этот гемоглобин, эритроцитами, содержащими гемоглобин взрослого, у человека завершается примерно через полгода после рождения ребенка.

Однако, когда плод уже не получает кислорода от матери, как перестраивается его кровообращение, для того чтобы он смог получить кислород из своих легких? Во время развития плода отверстие (артериальный проток) направляет ток крови из легочной артерии в аорту (и, следовательно, в плаценту). Поскольку кровь из легочной вены не возвращается в плод, развивающийся плод млекопитающих должен иметь какой-то иной способ получения крови, которую следует перекачать в левый желудочек. Это осуществляется с помощью овального отверстия в перегородке, разделяющей левое и правое предсердия. Кровь может поступить в правое предсердие, пройти через овальное отверстие в левое предсердие, а затем перейти в левый желудочек (рис. 6.28). После первого вдоха новорожденного кислород в крови вызывает сокращение мышц, которые окружают артериальный проток; в результате это отверстие закрывается. Как только возрастает давление крови в левой половине сердца, оно заставляет захлопнуться створку над овальным отверстием, и тем самым происходит разделение двух потоков крови: легочного и общего. Так, когда начинается дыхание, осуществляется переключение потока крови с плаценты на легкие.

Дополнительные сведения и гипотезы: Ангиогенез, индуцированный опухолью

У каждого человека за день происходит до 350 миллиардов митозов (Folkman, 1974). С каждым клеточным делением возрастает возможность того, что образовавшиеся в результате деления клетки станут злокачественными. В действительности же опухоли развиваются крайне редко. Фолкман предположил, что клетки, способные к формированию опухолей, появляются с определенной частотой, но подавляющее большинство их не может реализовать эту способность. Причина этого заключается в том, что для выживания солидной опухоли, как и любой быстро делящейся ткани, необходимы кислород и питательные вещества. Без снабжения кровью потенциальные опухоли либо погибнут, либо будут сохраняться в «дремлющем» (скрытом, латентном) состоянии. Такие «микроопухоли» остаются стабильной клеточной популяцией, в которой погибающие клетки замещаются новыми.

Решающим моментом для превращения этого узелка опухолевых клеток в быстрорастущую опухоль является васкуляризация. На рис. 6.29 показан экспоненциальный рост такой опухоли. Через две недели после васкуляризации первоначальный объем микроопухоли может увеличиться в 16 000 раз. Без снабжения кровью опухоль не растет (Folkman, 1974; Ausprunk. Folkman. 1977). Для того чтобы васкуляризация произошла, в микроопухоли образуются вещества, называемые опухолевыми факторами ангиогенеза. Один такой фактор ангиогенин — был выделен из популяции опухолевых клеток человека; он оказался одноцепочечным белком с молекулярной массой примерно 14 400 дальтон (Fett et al., 1985). Опухолевые факторы ангиогенеза стимулируют митозы эндотелиальных клеток и формирование из этих клеток сосудов, направляющихся к опухоли. Это явление можно продемонстрировать, имплантировав кусочек опухолевой ткани между слоями роговицы кролика или мыши. Роговица не васкуляризована, но она окружена сосудистым ободком (лимбом). Опухолевая ткань индуцирует образование кровеносных сосудов, растущих по направлению к опухоли (рис. 6.30). Большая часть других тканей взрослого организма не индуцирует формирования сосудов. (Исключение составляют стимулированные антигенами лимфоциты и макрофаги, секретирующие ангиогенные факторы, которые, вероятно, участвуют в заживлении раны.) Очищенный ангиогенин даже в дозе 3, 5 пикомоля может индуцировать обширную васкуляризацию роговицы у кролика. Как только кровеносные сосуды вступают в опухоль, она начинает бурно расти и в конце концов разрушает глаз.

Было показано (Folkman et al., 1983), что некоторые природные вещества подавляют ангиогенез, индуцированный опухолью. Гепарин сложный полисахарид, обнаруженный в матриксе многочисленных соединительнотканных образований является мощным ингибитором ангиогенеза, особенно если он вводится вместе со стероидным гормоном кортизоном. У мышей с твердо установленными опухоля-

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

210 ГЛАВА 6______ __________________

Рис. 6.29. Экспоненциальный рост опухоли после враста­ния в нее кровеносных сосудов и отсутствие роста в неваскуляризованной опухоли. Опухоли сферической фор­мы были помещены в переднюю камеру глаза кролика: в некоторых опухолях произошла васкуляризация (путем врастания в них капилляров из наружной оболочки), тогда как другие остались неваскуляризованными. (По Folkman, 1974.)

Рис 6.30. Новый кровеносный сосуд, растущий к опухоли, имплантированной в роговицу глаза белой мыши. А. Последовательность событий, ведущих к васкуляризации злокачественной аденокарциномы молочной железы на сроках 2, 6, 8 и 12 сут. Б. Фотография живой роговицы белой мыши с новыми сосудами, врастающими в трансплантированную опухоль. (А —из Mulhukkaruppan, Auerbach, 1979; Б —фотография с любезного разрешения R. Auerbach.)

ми, получающих инъекции гепарина и кортизона, эти опухоли заметно регрессируют (уменьшаются). Комбинация гепарина с кортизоном подавляет и нормальный ангиогенез у куриных зародышей.

Помимо того, что новообразованные кровеносные сосуды снабжают опухоли кислородом и питательными веществами, они также представляют собой путь, который облегчает миграцию опухолевых клеток к новым местам и тем самым формирование вторичных опухолей. Этот процесс называется метастазированием. В результате большая часть больных со злокачественными опухолями умирает не от исходной (первичной) опухоли, а от многочисленных вторичных опухолей, распространяющихся путем метастазирования. Чтобы попасть в кровеносный сосуд, опухолевая клетка должна лизировать (растворить) коллагеновый матрикс, окружающий новые капилляры. Полагают, что лизис осуществляется с помощью секреции протеолитического фермента, называемого активатором плазминогена. Этот фермент играет важную роль в имплантации бластоцисты в матку (см. гл. 3). Опухолевые клетки используют тот же самый фермент, чтобы проделать отверстие в коллагеновом матриксе, окружающем кровеносные сосуды. Синтез активатора плазминогена коррелирует со способностью опухоли метастазировать; было обнаружено, что антитела против этого фермента подавляют рост метастазов у человека (Ossowski, Reich, 1983). Попав на эндотелиальные клетки капилляров, метастазирующая опухолевая клетка может протиснуться между ними и попасть в кровоток (Kramer, Nicolson, 1979). На рис. 6.31 по-

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ. МЕЗОДЕРМА И ЭНТОДЕРМА_______________________ 211

Рис. 6.3I. Прикрепление (А), инвазия (Б) и миграция (В) опухолевых клеток меланомы (1) под эндотелиальной клеткой сосуда (2). Клетки злокачественной меланомы, помещенные на эндотелиальные клетки, растущие в культуре, фотографировали через 0.5, I и 3 ч. (Из Kramer, Nicolson, 1979; фотографии с любезного разрешения G. Nicolson.)

Рис. 6.32. Метастазирование злокачественной меланомы. Способность отдельных клеток метастазировать в легкие подавлена связывающими клетки фибронектиновыми участками. Клетки меланомы инъецировали мышам в хвостовую вену. Спустя 14 сут животных усыпляли с помощью эфира и подсчитывали число метастазов в легкое. Каждая точка на кривой — среднее для 8 мышей. (Из Humphries, 1986; фотографии с любезного разрешения K.M. Yamada.)

казано, как метастазирующая клетка злокачественной меланомы прокладывает себе путь внутрь сосуда между эндотелиальными клетками.

Для метастазирования необходимо, чтобы клетка была способна перемещаться от одного места к другому. Подобно эмбриональным клеткам, многие опухолевые клетки нуждаются в поверхности, по которой могут мигрировать, а некоторые из этих клеток движутся по внеклеточному матриксу, образованному клетками эндотелия кровеносных сосудов(Nicolson et al.. 1981). Эта миграция, как и миграция многих эмбриональных клеток, по-видимому, осуществляется с помощью фибронектина. У мышей, которым инъецированы опухолевые клетки определенной линии меланомы, эти клетки специфически мигрируют в легкие, где и формируют вторичные опухоли (рис. 6.32). Если клетки меланомы предварительно инкубируют в среде, содержащей фибронектин или его участок, связывающийся с клетками (так чтобы клетка не могла связываться с собственным фибронектином хозяина), то около 90% инъецированных клеток не достигают легких (Humphries et al., 1986).

По способности быстро делиться, секретировать активатор плазминогена и ангиогенный фактор, а также по характеру миграции опухолевые клетки сходны с нормальными эмбриональными клетками. Нередко опухолевые клетки это клетки взрослого организма, но вернувшиеся к эмбриональной стадии своего существования. Эти данные позволяли предложить новые подходы к терапии рака, включая введение агентов, которые предотвращают ангиогенез или действительно способствуют дифференцировке «эмбриональной» опухолевой клетки в нормальную «взрослую» клетку (Sachs, 1978; Jimenez, Yunis, 1987).

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

212_______________ ГЛАВА 6_______________________________________________________________________________