Мутації ДНК

У розділах I та III були дані визначення мутацій та їх класифікації. Тут ми розглянемо тільки один з видів мутацій - так звані точкові мутації, тобто мутації, що залучають окремо взяті нуклеотиди. Точкові мутації являють собою вставки або випадання, а також зміни (різні типи замін одного азотистого підстави на інше) пари нуклеотидів ДНК (або нуклеотиду РНК). У результаті мутації виникають альтернативні форми генів (алелі)-ген стає поліморфним. Одні з цих мутацій є шкідливими, тобто викликають розвиток успадкованих захворювань (глави II, III), а інші - нейтральними, не викликають ніяких істотних змін в синтезованих білках.

Точкові мутації можна розділити на два великі класи. До першого класу належать ті, які пов'язані із заміною підстави. Мутації другого класу обумовлені так званим зрушенням рамки зчитування.

Тип мутаційного події: заміна підстави

Заміна одного підстави в ланцюзі ДНК може привести до того що в білок, що синтезується буде вбудована «неправильна» амінокислота (приклад такої трансформації: Мама мила раму => Мама рила раму). У результаті функція білка може бути порушена. Наприклад, якщо перший кодон мРНК (рис. 4.4) скопійований неправильно і замість A UG в послідовності мРНК записана послідовність A GG, то замість метіоніну буде синтезовано аргінін. Подібна заміна єдиною амінокислоти в ланцюжку сотень амінокислот, що складають білок, може проявитися по-різному. Спектр цих проявів - від нульових до летальних - залежить від структури та функції синтезованого білка.

Тип мутаційного події: зрушення рамки зчитування

Мутації, що призводять до випадання або вставці одного і більше нуклеотидів, викликають так званий зсув рамки зчитування. У середньому вони більш шкідливими, ніж мутації заміни нуклеотиду. Приклади подібних трансформацій: Мама мила раму => Ммам илар аму - випадання нуклеотиду; Мама мила раму => Мама мила драму - вставка підстави. Зрушенням рамки цей тип мутацій називається тому, що в результаті випадання (або випадкового додавання) одного нуклеотиду змінюється зчитування (трансляція) кодонів в молекулі мРНК і, починаючи з точки, що відповідає положенню мутації, синтезується перекручена послідовність амінокислот. Наприклад, якщо в результаті мутації втрачається другий нуклеотид в послідовності ТАС-ААС-САТ, то цей ланцюжок прочитується як ТСА-АСС-АТ. У результаті вироблений білок буде містити не метіонін (ТАС) і лейцин (AAQ, а серії (ТСА) і триптофан (ACQ, що призведе до порушень наступних біохімічних процесів.

Часто мутації виявляються набагато складніше описаних вище. Один і той же ген може мутувати в декількох місцях. Наприклад, відомо більше 60 різних мутацій одного гена ФКУ, кожна з яких призводить до розвитку фенілкетонурії (гл. II), причому деякі з цих мутацій відповідають різним ступенем важкості захворювання. Мутації, що відбуваються в екзона (закодовують ділянках гена), як правило, є шкідливими. На щастя, більшість мутацій в організмі відбувається в нітронах (некодуючих ділянках гена). Ці мутації не транскрибуються мРНК і, отже, фенотипічно не виявляються.

Чудова особливість мутацій полягає в тому, що їхня дія може бути різним у різних організмах і фенотипічні прояви однієї і тієї ж мутації у різних особин можуть бути дуже різноманітними. Так, володіння мутантним алелем в однієї особини ожет фенотипічно проявитися у формі важкого захворювання, а у ПУГОЙ - у формі легкої симптоматики або навіть повного її отсуттвія. Два ключових поняття, що описують мінливість прояви однієї і тієї ж мутації в популяції як сукупності організмів (докладніше про генетику популяцій в гол. V), - згадувані (гол І) поняття пенетрантності експресивності.

Пенетрантност'ю називається частота прояву алелі певного гена у особин даної популяції. Розрізняють пенетрантность повну (алель проявляється у всіх особин) і неповну (алель не виявляється у частини особин). Кількісно її виражають у відсотках особин, у яких даний алель фенотипічно проявляється (100% - повна пенетрантність).

Наведемо приклад. Відомо, що не всі носії мутації гена ФКУ страждають на фенілкетонурію. Пенетрантность мутантного алеля ФКУ висока і складає приблизно 99%. Це означає, що серед кожних 100 носіїв алелі-мутанта в середньому буде один носій, що не має фенотипічних ознак захворювання - серед 100 мутованих генів один ген-мутант не проявиться, тобто не викличе розвиток захворювання.

Експресивністю називається ступінь фенотипової вираженості одного і того ж алелі певного гена у різних особин. Якщо фенотипический ознака, контрольований даними алелем, в популяції не варіює, то говорять про постійну експресивності, в протилежному випадку - про мінливої ​ ​ (вариабельной) експресивності.

Відмінності експресивності означають, по-перше, різний ступінь уражене носіїв мутації (наприклад, хворі на ФКУ - носії однієї і тієї ж мутації - можуть страждати розумовою відсталістю різного ступеня), а по-друге, різні форми фенотипического прояви однієї і тієї ж мутації (наприклад, передбачається, що один і той же ген-мутант викликає один тип психічного розладу - синдром Туретта - у чоловіків і інший тип - синдром нав'язливих ідей - у жінок).

Нові мутації - найважливіше джерело генетичної мінливості, що є основою біологічної еволюції. Частота мутації окремого гена надзвичайно мала, але генів в організмі багато, а кожен біологічний вид представлений безліччю особин. Так що, коли організм або біологічний вид розглядається як Ціле, мутація виглядає не як рідкісне, а як цілком регулярне подія. Припустимо, що геном людини налічує 100 000 пар генів, а середня частота мутації на один ген складає 10 ~ 5. Тоді середня кількість мутацій в одному поколінні складе (2-Ю5 генів) х х (Ю ~ 5 мутацій на ген) = 2 мутації на зиготу людини. На Землі живе близько 4-Ю9 людей. Якщо у кожної людини виникає по 2 мутації, то загальне число нових мутацій у нині живе населення земної кулі складає 8-109.