Гормональная регуляция обмена кальция

В организме кальций выполняет ряд важных физиологических функций. Кальций является структурным компонентом костной ткани, необходим для сопряжения нервного возбуждения и ответной реакции на него - мышечного сокращения; служит важнейшим посредником в передаче сигналов с мембраны на внутриклеточные структуры, является компонентом каскада ферментов свертывания крови, медиатором действия гормонов, ферментов и других биологически активных веществ, «катализатором» многих ферментативных реакций (гликолиз, глюконеогенез), обеспечивает межклеточные контакты и взаимодействие и т.д. В костях содержится 90% кальция и фосфора организма, причем непременным условием роста и нормального состояния скелета является постоянное и сбалансированное поступление кальция и фосфора с пищей.

Кальций всасывается в тонком кишечнике в присутствии активного метаболита витамина D – 1, 25-дигидроксихолекальциферола. С водой и пищей в организм здорового взрослого человека в сутки поступает около 1 г. кальция, однако всасывается в кишечнике менее 1/3 этого количества, и, кроме того, примерно 200 мг поступает обратно в просвет кишечника со слущенным эпителием, желчью, ферментами и т.п. (рис. 2.1.). Основное количество кальция (около 1000 г.), преимущественно в виде слабо диссоциирующих солей (апатитов), находится в костях, причем обмен его между костью и кровью за сутки составляет более 0, 5 г. Экскреция кальция с мочой у здоровых взрослых (около 10 мг/кг массы тела в сутки) в норме соответствует его поступлению. У детей и подростков имеется положительный баланс кальция, поскольку существенная его часть поступает в костную ткань и поэтому у детей любого возраста экскреция кальция с мочой не превышает 6 мг/кг/сутки (Новиков П.В., 1998). После 40-45 лет усиливаются потери кальция из костей, и может развиваться отрицательный баланс кальция.

Концентрация кальция во вне- и внутриклеточных жидкостях поддерживается в очень узких пределах, причем содержание внутриклеточного кальция примерно в 10000 раз меньше, чем вне клетки.

В крови кальций присутствует в виде: а) ионов (Са⁺⁺), составляющих около 45-50% от общего количества кальция, б) недиссоциированных солей - цитрата, фосфата, карбоната и сульфата и в) в комплексе с кальций-связывающим белком, главным образом альбумином. Концентрация общего кальция в крови достаточно стабильна, но зависит от изменения рН крови, содержания в плазме кальций-связывающих белков, преимущественно альбуминов и ионов, и в ряде случаев (ацидоз, гипо- или гиперальбуминемия) может несколько отклоняться от средних показателей.

Рисунок 2.1.

Схема обмена кальция в организме.

(количественные показатели в граммах по Auerbach G.D., Marx S.J., Spitgel A.M., 1985).

Поскольку только Са⁺⁺ обладает биологической активностью, в организме существует система, поддерживающая постоянную концентрацию ионизированного кальция в плазме крови и регулирующая взаимодействие органов, непосредственно обеспечивающих гомеостаз кальция, включающая основные регуляторы обмена кальция - паратиреоидный гормон (ПТГ), кальцитонин (КТ) и метаболиты витамина D. Помимо этого, в регуляции обмена кальция прямо или косвенно принимают участие тиреоидные, половые гормоны, ИФР-I, ИФР-II, ИФРСБ, ПТГ-подобные пептиды, интерлейкины, трансформирующие факторы роста -a и -b, тромбоцитарные факторы роста a и b и др.

Паратиреоидный гормон синтезируется и секретируется клетками околощитовидных желез - паратиреоцитами. Ген ПТГ картирован на 11 хромосоме. ПТГ состоит из 84 аминокислот (ПТГ_1-84), который в тканях-мишенях (печень, почки, кость, сами околощитовидные железы) метаболизируется с образованием N-концевого, C-концевого и срединного фрагментов. Биологической активностью обладают, помимо ПТГ_1-84, и его N-концевой фрагмент, состоящий из 26 аминокислот. ПТГ активирует остеокласты и усиливает резорбцию костной ткани. Этот эффект ПТГ опосредован остеобластами: под влиянием ПТГ они начинают секретировать ИФР-I и цитокины, которые в свою очередь активируют остеокласты. В конечном итоге через 30-60 минут после повышения уровня ПТГ наблюдается повышение кальция в крови. Одновременно ПТГ в костной ткани усиливает пролиферацию клеток - предшественников остеокластов и остеобластов. В почках ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в дистальных отделах извитых почечных канальцев и одновременно подавляет канальцевую реабсорбцию фосфата и регулирует канальцевый транспорт бикарбоната и магния. Кроме того, ПТГ стимулирует синтез 1-a-гидроксилазы в проксимальных отделах почечных канальцев, контролирующей образование 1, 25(ОН)₂D₃ из 25(ОН)D₃. Таким образом, под влиянием ПТГ происходит повышение уровня кальция в крови за счет освобождения его из костной ткани, усиления реабсорбции в почках и усиления всасывания в желудочно-кишечном тракте в результате активации метаболитов витамина D.

Витамин D – второй основной регулятор обмена кальция в организме. Суточная потребность в витамине D – 400 МЕ (10 мкг) покрывается в основном (на 90%) за счет эндогенного его образования. Предшественник холекальциферола (витамин D₃) синтезируется в эпидермисе из 7-дегидрохолестерина под действием ультрафиолетовых лучей с длиной волны 280-310 микрометров путем термической изомеризации при температуре тела. Кроме того, витамин D₃ поступает с пищей (рыбий жир, печень, яичный желток). В коровьем молоке содержится всего около 10 МЕ/л, а в женском - 100 МЕ/л витамина D₃. Витамин D₂ (эргокальциферол) образуется в клетках растений, дрожжей и всасывается в ЖКТ; основные источники - хлеб и крупы. Оба эти метаболита биологически не активны, в печени превращаются в 25-дигидроксихолекальциферол - 25(ОН)D₃, - кальцидиол - основной циркулирующий в крови метаболит витамина D, по концентрации которого можно судить о содержании в организме всех форм витамина D. Активная форма витамина D - дигидроксихолекальциферол 1, 25(ОН)₂D₃, уровень его в плазме составляет 0, 1% по сравнению с концентрацией 25(ОН)D₃ Его гормональная активность в 10-100 раз выше предшествующего метаболита. Так же, как и гормонально-неактивная форма 24, 25(ОН)₂D₃, 1, 25(ОН)₂D₃ образуется в клетках проксимальных извитых канальцев почек под влиянием a-1-гидроксилазы. 1, 25(ОН)₂D₃ - главный стимулятор всасывания кальция и в эквивалентных количествах - фосфора в кишечнике, а также активной реабсорбции кальция и сопряженной реабсорбции неорганических фосфатов, чем способствует поддержанию в крови уровня кальция, необходимого для перестройки костной ткани и стимулирует минерализацию (активируя гены, регулирующие синтез остеокальцина, остеопонтина, кальбидина D, образование костных апатитов), образование органического матрикса (активируя синтез остеобластами костного коллагена 1-го типа) и резорбцию кости. Витамин D и его активные метаболиты, кроме того, оказывают влияние на иммунитет, повышая число циркулирующих в крови Т-лимфоцитов, но снижая количество активированных В-лимфоцитов.

Кальцитонин (КТ) относят к типичным гормонам APUD – системы. КТ секретируется парафолликулярными (С-клетками) щитовидной железы, а у детей и клетками, находящимися в вилочковой и околощитовидных железах. КТ является главным физиологическим антагонистом ПТГ, тормозит резорбцию костной ткани, снижая активность остеокластов, стимулирует остеобласты, способствуя образованию костной матрицы, а так же тормозит канальцевую реабсорбцию кальция в почках и всасывание кальция в кишечнике.

ПТГ-подобные пептиды в отличие от ПТГ состоят не менее чем из 130 аминокислот, причем имеют одинаковые с ПТГ N-концевые фрагменты, что и обусловливает сходство их биологического эффекта.

Система гомеостаза кальция включает две петли отрицательной обратной связи - внутреннюю и внешнюю (схема 2.1.). Внутренняя петля «кровь Û кость» обеспечивает поддержание концентрации кальция в крови за счет регуляции паратиреоидным гормоном его поступления из костной ткани. Кальцитонин, напротив, способствует поступлению и фиксации кальция в костной ткани. Внешняя петля регуляции включает системы «ЖКТ Þ кровь» и «кровь Û почки». ПТГ стимулирует реабсорбцию кальция в проксимальных отделах извитых канальцев и образование 1, 25(ОН)₂D₃ в почках.

Скорость секреции ПТГ и КТ зависит от уровня ионизированного кальция в крови, а синтез 1, 25(ОН)₂D₃ регулирует ПТГ. На концентрацию кальция в крови и разные звенья обмена в системе ЖКТ Þ кровь Û кость; кровь Û почки влияют другие гормоны (тиреоидные, половые, СТГ и др.).

Схема 2.1.