Этиология и Патогенез. Некроз - гибель клеток и тканей в живом организме в ответ на повреждение, механизмы которого связаны с денатурацией белка и активацией гидролитических

НЕКРОЗ

Некроз - гибель клеток и тканей в живом организме в ответ на повреждение, механизмы которого связаны с денатурацией белка и активацией гидролитических ферментов, ведущих к аутолизу. Это общепатологический процесс.

Понятие " некроз" является видовым по отношению к более общему понятию " смерть". Некроз - гибель части живого организма, тогда как целое (организм) остаётся живым. Напротив, термин " смерть" используется для обозначения прекращения жизнедеятельности всего организма в целом. Территория некроза может быть различной. Некроз может захватывать отдельные участки тела, целые органы, ткани, группы клеток, клетки и экстрацеллюлярный матрикс. В настоящее время сформировались также понятия о фокальном некрозе, когда речь идёт о гибели части клетки. Некроз развивается при действии повреждающего фактора. Он может иметь самостоятельное значение, а также завершать или быть звеном патогенеза таких патологических процессов как дистрофии, воспаление, растройства кровообращения, опухолевый рост.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Выделяют пять основных этиологических факторов некроза:

∨ травматический;

∨ токсический;

∨ трофоневротический;

∨ аллергический;

∨ сосудистый.

Этиологический принцип положен в основу классификации видов некроза.

По механизму действия этиологического фактора некроз может быть прямым (травматическим, токсическим) и непрямым (трофоневротическим, аллергическим и сосудистым).

• Травматический некроз является результатом прямого действия на ткань физических (механических, температурных, вибрационных, радиационных), химических (кислот, щелочей) факторов.

• Токсический некроз развивается при действии на ткани токсических факторов ббактериальной и другой природы.

• Трофоневротический некроз развивается при нарушении циркуляции и иннервации тканей при заболеваниях центральной и периферической нервной системы. Примером трофоневротического некроза могут служить пролежни.

• Аллергический некроз является результатом имунного цитолиза тканей в ходе реакций гиперчувствительности немедленного и замедленного типа. Классическим примером аллергического некроза при реакциях немедленного типа с участием имунных комплексов, содержащих комплемент, может служить фибриноидный некроз при феномене Артюса. Иммунный цитолиз с участием T-лимфоцитов киллеров и макрофагов приводит к развитию некроза ткани печени при хроническом активном гепатите.

• Сосудистый некроз связан с абсолютной или относительной недостаточностью циркуляции в артериях, венах и лимфатических сосудах. Наиболее часто он обусловлен нарушением кровообращения в артериях в связи с их тромбозом, эмболией, длительным спазмом, а также с функциональным перенапряжением органа в условиях гипоксии. Недостаточная циркуляция крови вызывает ишемию тканей, гипоксию и развитие ишемического некроза.

Помимо особенностей этиологии механизмы некроза во многом зависят от структурно-функционального своеобразия клеток, тканей и органов. Конечный результат всех механизмов некроза - возникновение внутриклеточного хаоса. Вместе с тем можно выделить пять наиболее значимых патогенетических механизмов некроза:

∨ связывание клеточных белков с убиквитином;

∨ дефицит АТФ;

∨ генерация активных форм кислорода;

∨ нарушение кальциевого гомеостаза;

∨ потеря селективной проницаемости клеточными мембранами.

Убиквитин - белок, состоящий из 76 аминокислотных оснований, широко распространён во всех клетках эукариотов, в присутствии АТФ формирует ковалентные связи с лизиновыми основаниями других белков. Синтез убиквитина инициируется различными видами повреждений. Связываясь с белками, убиквитин уменьшает длительность их жизни путём их частичной денатурации. Так, при некрозе клеток центральной нервной системы при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, а также в гепатоцитах при алкогольном поражении печени (тельца Мэллори) обнаруживаются цитоплазматические тельца, построенные из комплекса белков с убиквитином.

Дефицит АТФ постоянно обнаруживается в гибнущих клетках. Долгое время полагали, что основной причиной некроза кардиомиоцитов при ишемии является снижение образования макроэргических соединений до определённого уровня. Расщепление АТФ сопровождается повышением концентрации АМФ, которая активирует ферменты анаэробного гликолиза. Это приводит к истощению цитоплазматических запасов гликогена, что используется для гистохимической диагностики ранних стадий некроза в миокарде с помощью ШИК-реакции.

Генерация активных форм кислорода происходит постоянно в живых клетках в процессах гликолиза и связана с одноэлектронным переносом на молекулу кислорода. При этом образуются различные активные формы - синглетный кислород, супероксид анион-радикал, гидроксил анион, перекись водорода. Вступая во взаимодействия с липидами мембран, молекулами ДНК, вызывая оксидативный стресс, активные формы кислорода повышают проницаемости мембран, ингибируют катионные помпы, потенцитруют дефицит АТФ и избыток внутриклеточного кальция, что приводит к развитию повреждения клетки и ткани. Наибольшее значение активные формы кислорода играют в патогенезе некроза пневмоцитов при дистресс синдроме новорождённых, развивающемся в результате оксигенотерапии, реперфузионных повреждений при инфаркте миокарда и некрозе гепатоцитов при передозировке парацетамола.

Нарушения кальциевого гомеостаза характеризуются повышением концентрации свободных ионов кальция в гиалоплазме, куда они попадают из внеклеточной жидкости и митохондрий, и из цистерн гранулярной эндоплазматической сети. Ионы кальция активируют ряд цитоплазматических ферментов, которые ещё больше усиливают повреждающий эффект гипоксии. Так, активация литической АТФазы сопровождается расщеплением АТФ и ещё большим уменьшением энергетических запасов клетки. Дефицит АТФ приводит к нарушению работы катионных помп и накоплению кальция внутри клеток. Активация фосфолипаз приводит к расщеплению важнейших фосфолипидов цитоплазматической и митохондриальной мембран, нарушая их функцию. Активированные протеазы могут разрушить белки цитоскелета. Эти поначалу обратимые изменения могут впоследствии привести к необратимому повреждению клеток.

Потеря способности к избирательной проницаемости цитоплазматических мембран является одним из характерных признаков некроза при воздействии комплемента, вирусных инфекциях и гипоксических повреждениях. При этом происходит повреждение трансмембранным протеинов, рецепторов и ферментных систем, регулирующих прохождение в клетку определёных веществ. При воздействии комплемента и перфоринов в цитоплазматическую мембрану встраиваются протеиновые полимеразы в облать липидного бислоя. Литические вирусы также взаимодействуют с липидами мембран, встраивают в них белки вирусных капсидов, что приводит к разрушению цитоплазматических мембран в момент выхода вируса из инфицированной клетки. В клетках, подвергшихся ишемии, нарушается расположение трансмембранных белков с формированием характерных белковых " гипоксических" уплотнений.

Некроз клетки сопровождается снижением внутриклеточной pH от нейтральных до кислых значений. Подавление окислительного фосфорилирование приводит к активации анаэробного гликолиза, в результате которого в цитоплазме клетки накапливается молочная кислота. Высвобождение фосфатов при расщеплении фосфолипидов и АТФ также способствует закислению цитоплазмы. В кислой среде снижается активность большинства ферментов, за исключением лизосомальных, которым происходящие изменения, наоборот, создают оптимальные условия для функционирования. Высвобождение кислых гидролаз из лизосом усугубляет повреждение клетки.