Механизм сопряжения дыхания и фосфорилирования в митохондриях 6 страница

4. Патология липидного обмена

Наиболее часто патология липидного обмена проявляется в виде ги- перлипемий {повышенное содержание липидов в крови) и тканевых липидо- зов {избыточное отложение липидов в тканях). В норме содержание липидов в плазме крови следующее: общие липиды — 4—8 г/л; триглнцериды — 0, 5—2, 1 ммоль/л; фосфолипиды общие — 2, 0—3, 5 ммоль/л; холестерин об­щий— 4, 0—10, 0 ммоль/л (Уз ^от общего составляет эфиросвязанный холе­стерин).

Гнперлипемия может проявляться в повышении концентрации всех ли­пидов или отдельных их групп. Например, в форме гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии и т. д. Поскольку практически все липиды плазмы крови входят в состав липопротеидов, то гиперлипемии могут быть сведены к одной из форм гиперлипопротеинемий, каждая из которых отличается соот­ношением разных классов липопротеидов плазмы.

Различают экзогенные, или пищевые, гиперлипемии, которые представ­ляют собой нормальное повышение содержания липидов'в крови после прие­ма жирной пищи, и эндогенные, являющиеся следствием нарушения обмена липидов. Причиной эндогенных гиперлипемий может быть первичный наслед­ственный дефект апопротеинов либо фермента липидного обмена. Однако чаще бывают гиперлипемии, вызванные вторичными причинами — нарушени­ями регуляции липидного обмена, действиями внешних вредных факторов и т. д. Выделяют 5 типов первичных гиперлипопротеинемий.

Гиперлипопротеинемия I типа характеризуется повышенным содержанием хиломикронов в плазме крови; в то же время может быть понижено коли­чество а- и p-липопротеидов. Содержание триацилглицеринов в 8—10 раз выше нормы, а уровень холестерина не повышен. Возможно, при этом заболе­вании имеет место дефект липопротеидлипазы, разрушающей хиломикроны.

Гиперлипопротеинемия II типа. Проявляется в виде повышенного со­держания в плазме крови p-липопротеидов и соответственно в 1, 5—2 раза более высокой, чем в норме, концентрацией холестерина. Описана наслед­ственная форма этого заболевания, связанная с образованием дефектного апопротеина р-липопротеидов и более замедленным их распадом в тканях.

Гиперлипопротеинемия III типа. Редкое наследственное заболевание, характеризующееся образованием необычной формы p-липопротеида. Содер­жание холестерина и триацилглицеринов у этих больных иногда в 2—5 раз превышает норму.

Гиперлипопротеинемия IV типа. Характеризуется увеличением пре-р-ли- попротеидов и повышенным содержанием (в 2—5 раз) триацилглицеринов в плазме крови. Встречается часто у лиц пожилого возраста. Описаны и нас­ледственные формы этого заболевания.

Гиперлипопротеинемия V типа. При этой патологии у больных повышено содержание хиломикронов, пре-р-липопротеидов, триацилглицеринов и холе­стерина в плазме крови.

Вторичные гиперлипопротеинемий, возникающие вследствие нарушений метаболизма липидов в тканях или его регуляции, йаблюдаются при сахарном диабете, гипофункции щитовидной железы, алкоголизме и т. д.

Тканевые липидозы. Гиперлипопротеннемии могут привести к ткане­вым липидозам. Они возникают также в результате наследственных дефек­тов ферментов, участвующих в синтезе и распаде липидов в тканях. Остано­вимся на некоторых примерах тканевых лнпидозов.

Атеросклероз — широко распространенная патология, характеризующая­ся отложением главным образом холестерина в стенках сосудов. Липидные бляшки — это своеобразное инородное тело, вокруг которого развивается соединительная ткаиь (склероз). Наступает кальцификация пораженного участка сосуда. Сосуды становятся неэластичными, плотными, ухудшается кровоснабжение тканей, а на месте бляшек могут возникать тромбы.

Атеросклероз развивается в результате гиперлипопротеннемии. В стенку сосуда проникают все липопротеиды, кроме хиломикронов. Однако а-липо- протеиды, содержащие много белка и фосфолипидов, могут быстро распадаться в стенке сосуда или из-за малых размеров удаляться из нее. Атерогенными являются. Р" липопротеиды и частично пре-p-липопротеиды, содержащие много холестерина. При повышении этих классов липопротеидов в крови и увеличении проницаемости сосудистой стенки происходит пропитывание со­судов атерогенными липопротеидамн с последующим развитием атероскле­роза.

Жировая инфильтрация печени. При этой патологии содержание триглн- церидов в печени в 10 раз выше нормы. Скопление жира в цитоплазме клеток вызывает нарушение функции печени. Причины могут быть разные, одна из них — недостаток липотропных факторов н связанный с этим избыточ­ный синтез триглицеридов.

Кетоз — патологическое состояние, обусловленное накоплением кетоновых тел в организме. Его можно лишь условно рассматривать как патологию метаболизма липидов, поскольку избыточный биосинтез кетоновых тел в пе­чени возникает при интенсивном сгорании в ней не только жирных кислот, но и кетогенных аминокислот. В ходе распада углеродных скелетов этих аминокислот образуются ацетил-КоА и ацетоацетил-КоА, используемые и кетогенезе. Кетоз сопровождается кетонемией и кетонурией, т. е. повышением содержания кетоновых тел в крови и выделением их с мочой. При тяжелых формах • кетоза содержание кетоновых тел в крови может повышаться до 10—20 ммоль/л. В суточной моче в норме имеются следы кетоновых тел, при патологии с мочой может выделяться за сутки от 1 до 10 г и даже более кетоновых тел. Кетонемия и кетонурия наиболее часто наблюдаются при сахарном диабете (выраженность кетоза зависит от тяжести этого заболе­вания), а также при длительном голодании, «стероидном» диабете.

5. Применение липидов и их компонентов в качестве лекарственных препаратов

Для применения в клинике разработаны жировые препараты эмульсий для парентерального введения. Посяольку они вводятся больным в вену, раз­мер эмульсионных частиц жира не должен превышать размеры наиболее крупных естественных липопротеидов — хиломикронов, т. е. примерно 1 мкм.

Разработаны жировые эмульсии подобного типа из кукурузного масла {пре­парат липомаиз), из хлопкового (липофундин и липомоль), из соёвого мас­ла (интралипид). Эти препараты содержат от 10 до 20% липидов, эмульга­торы (фосфатиды и другие вещества), иногда глицерин. Применяются для повышения энергетических ресурсов организма у ослабленных больных. Кро­ме того, липотропные препараты {метионин, холин, инозит), являющиеся компонентами природных фосфолнпидов, применяются для профилактики жировой инфильтрации печени.

ГЛАВА 19. ОБМЕН АМИНОКИСЛОТ Н БЕЛКОВ

Аминокислоты — основной источник азота для организма млекопитающих, поэтому они являются связующим звеном между процессами распада и синтеза азотсодержащих соединений. За сутки в организме взрослого чело­века обновляется до 400 г белка. Разные белки обновляются с разной ско­ростью — от нескольких минут до 10 и более суток. А такой белок, как кол­лаген, почти не обновляется. В целом полупериод распада всех белков чело­веческого организма составляет около 80 сут. Причем необратимо распадает­ся четвертая часть белковых аминокислот (около 100 г), которая должна возобновляться за счет пищевых аминокислот и частично синтезируемых эндогенных аминокислот.

Внутриклеточное содержание свободных аминокислот невелико и в обыч­ных условиях жизнедеятельности относительно постоянно. Это говорит о том, что в клетках поддерживается некий стационарный уровень аминокислот, или фонд свободных аминокислот, который отражает интенсивность процес­сов поступления и расходования аминокислот (рис.-55).

Существует несколько путей поступления свободных аминокислот, образующих аминокислотный фонд в клетке.

I. Транспорт аминокислот из внеклеточной жидкости (наблюдается,

Пути поступления

«*- Синтез белков и пептидов

~~Синтез липидов

Распад белков —ч»

Окисление до конечных продуктов (мочевина,

С0₂, н₂0)

Рис. 55. Схема процессов, влияющих на фонд аминокислот в клетках

как правило, при всасывании пищевых аминокислот). Аминокислоты про­никают внутрь клетки путем вторичного активного транспорта за счет энер­гии градиента ионов натрия на мембране. Перенос осуществляется с по­мощью пяти транспортных систем (белков-переносчиков), рассмотренных прн описании всасывания аминокислот в кишечнике.

2. Образование заменимых аминокислот.

3. Внутриклеточный гидролиз белков. Это основной путь поступления аминокислот.

Пути потребления аминокислот, способствующие сниже­нию их внутриклеточного уровня:

1) синтез белков и пептидов—основной путь потребления аминокислот;

2) синтез небелковых азотсодержащих соединений — пуринов, пирими- дннов, порфиринов, холина, креатина, меланина-, некоторых витаминов, ко­ферментов (никотинамид, фолиевая кислота, кофермент А), тканевых регуля­торов (гистамин, серотонин), медиаторов (адреналин, норадреналин, ацетил- холин);

3) синтез углеводов (глюконеогенез) с использованием углеродных скелетов аминокислот;

4) синтез липидов с использованием ацетильных остатков углеродных скелетов аминокислот;

5) окисление до конечных продуктов обмена. Этот путь служит для извлечения энергии при распаде аминокислот.

1. Распад белков до аминокислот в тканях

Первой стадией обновления белков является их гидролиз с помощью тка­невых протеиназ, или катепсинов. Катепсины сосредоточены преимуществен­но в лизосомах, как и многие другие гидролитические ферменты. Однако катепсины имеются и в других частях клетки: гиалоплазме, митохондриях, эндопл аз магическом ретикулуме. Лизосомальные катепсины наиболее актив­ны в кислой среде, поэтому их называют кислыми катепсинами. В цитоплаз­ме и других частях клетки катепсины проявляют свое оптимальное действие в нейтральной и слабощелочной среде.

Белок, подвергающийся гидролизу, взаимодействует сначала с аппаратом Гольджи и эндоплазм этическим ретикулумом клетки с образованием так называемых аутофагосом. Аутофагосомы атакуются первичными лизосомами, что приводит к образованию аутолизосом (или вторичных лиэосом). Набор лизосомальных катепсинов быстро гидролизует белки, поглощенные этими ор­ганоидами. Протенназы сока цитоплазмы дополняют действие катепсинов лиэосом.

Различные катепсины отличаются не только оптимумом рН, но специ­фичностью по отношению к белковым субстратам и пептидным связям, которые они гидролизуют. Все катепсины делятся на экзопептидазы, гидро- лизирующие крайние пептидные связи с N- или С-конца полипептидной цепи, и эндопептидазы, гидролизующие внутренние пептидные связи. В зависимости от особенностей каталитических групп активного центра различают тиоловые катепсины (в каталитическом центре содержится цнстен), аспарагиновые, или карбоксикатепсины (в каталитическом центре— аспарагиновая кислота), и сериновые (каталитический участок представлен серином).

Различные катепсины обозначаются латинсхими буквами. В настоящее время известны следующие катепсины млекопитающих.

Тиоловые протеииазы тканей. Катепсин В — оптимум рН 5, 5—6, 0. Он является эндопептидазой, но способен также отщеплять дипептиды с С-конца, т. е. действует как дипептидилдипептидаза. Гидролизует различные внутри­клеточные белки (ферменты гликолиза, иммуноглобулины, миофибриллярные белки, коллаген, гемоглобин), а также способен превращать проинсулин в инсулин в поджелудочной железе. Найден во многих тканях организма.

Катепсин N, или коллагенолитический фермент, является эндопепти­дазой. Действует только на коллаген. Оптимум рН при действии на натив- ный коллаген 3, 6, а на растворимый 6, 0. Находится в лизосомах или в цито­плазме селезенки и плаценты человека. В других органах и тканях пока не найдеи.

Катепсин Н — эндопептидаза и аминопептидаза. В последнем случае отщепляет N-концевые аминокислоты от полипептидной цепи. Гидролизует многие растворимые белки цитоплазмы. Оптимум рН 6, 0—7, 0. Наиболее высо­кая активность его в печени человека.

Катепсин L — эндопептидаза. Обладает высокой способностью гидроли- зовать белки цитоплазмы с коротким периодом обновления. Оптимум рЙ 5, 0. Найден во всех тканях.

Катепсин С, или дипептидилдипептидаза I, является экзопептидазой. Отщепляет дипептид с N-конца полипептидной цепи. Связи, образованные пролином, не гидролизует. Оптимум рН 5, 0—6, 0. Особенность фермента состоит в том, что он проявляет полимеразную активность при рН 7, 0—8, 0.

Катепсин S — эндопептидаза. Оптимум рН 3, 0—4, 0. Находится в селезен­ке и лимфоузлах.,,

• Аспарагиновые протеиназы тканей. Катепсин D — эндопептидаза. Рас­щепляет пептидные связи, образованные ароматическими аминокислотами. Оптимум рН 3, 5—4, 0. Сходен по действию с пепсином. Катепсин считается примитивным представителем переваривающих ферментов одноклеточных ор­ганизмов. Вероятно, в процессе эволюции его специализация привела к появлению пепсина. Содержится в лизосомах почти всех органов и тканей. Особенно активен в селезенке, почках, легких. Гидролизует многие белки цитоплазмы, миозин, основной белок миелина, гемоглобин. В хрящах дей­ствует на гидролиз протеогликанов, но при рН 5, 0.

Сериновые протеиназы тканей. Катепсин А, или карбоксипептидаза А, — зкзопептидаза, сходная по действию с панкреатической карбоксипептида- зой А. Отщепляет аминокислоты N-конца полипептидной цепи. Отмечается и слабая эндопептидазная активность (гидролизует связи, образованные карбоксильной группой тирозина). Оптимум рН 5, 0—5, 5. Схематически действие разных катепсннов на внутриклеточный гидролиз белков показано на рис. 56. В результате образуются свободные аминокислоты и дипептиды. Последние гидролизуются клеточными дипептидазами до аминокислот.

Биологическое значение катепсннов. Тканевый.гидролиз белков необходим для их обновления, устранения дефектных молекул белка, мобилизации эндо­генного белка, с энергетическими целями (особенно при голодании). Следо­вательно, катепсины играют не только разрушительную, но и реконструк­тивную функцию. Недостаток катепсинов снижает возможности обновления белков тканей, что приводит к накоплению в них поврежденных, имеющих
слабую функциональную ак­тивность белков. Катепсины обладают способностью к ог­раниченному протео- л и з у, т. е. отщеплению ка­кого-либо фрагмента полипеп­тидной цепи. Эту функцию катепсинов можно считать ре- гуляторной — после такой обра­ботки вновь синтезированные белки становятся активными (что явление похоже на обпа-

зование ферментов из пищеварительных проферментов). Ограниченный протеолиз в специализированных нейросекреторных клетках освобождает нейропептиды, выполняющие медиаторные и гормональные функции. По тому же механизму прогормоны, образующиеся в эндокринных железах, переходят в активные белковые гормоны.

2. Пути распада аминокислот до конечных продуктов

Пути распада аминокислот до конечных продуктов можно условно разделить на три группы: I) пути распада, связанные с превращением NH₂-rpynn (каждая аминокислота имеет как минимум одну a-NH₂-rpynny); 2) пути распада углеродных скелетов аминокислот; 3) декарбоксилирова- ние a-COOH-групп аминокислот. Третий путь является частным вариантом превращения углеродных скелетов аминокислот. Он используется при образо­вании биогенных аминов, поэтому излагается ниже при описании процессов образования и распада медиаторов.

Превращение a-аминогрупл аминокислот

В тканях организма происходит отщепление аминогрупп от аминокислот с образованием аммиака. Этот процесс называется дезаминированием. Воз­можны четыре типа дезаминирования: 1) восстановительное

R—СН—СООН -i^-R—СН_г—СООН + NH_S

2) гидролитическое

R—CH—СООН ^+н»°> R—СН—СООН + NH₃

3) внутримолекулярное R—СНа-СН-СООН — R-CH-CH-COOH + NH₃

4) окислительное

Общин продуктом всех типов дезаминирования является аммиак. Кроме аммиака образуются жирные кислоты, гидроксикислоты, ненасыщенные кислоты и кетокнслоты. Для большинства организмов, в том числе человека и животных, характерно окислительное дезаминироваяие, хотя для некоторых аминокислот, например гистидина, имеет место внутримолекулярное дезами- ннрование.

Окислительное дряяминиппняиие может быть двух видов — прямое и не­прямое (трансдезаминнрование).

Прямое окислительное дезаминироваиие осуществляется оксидазамц L- и D-аминокислот, которые находятся в пероксисомах. Оксидаза L-аминокнс- лот содержит в качестве кофермента ФМН, а оксидаза D-аминокислот — ФАД. Реакция протекает по схеме

: н—СООН ------ у- r—С—СООН ^+н'° ■ r— С— СООН + NHj

r—СН—СООН ---- у- r—с—

L, л L

Продуктами реакции являются кетокислоты, аммиак и, Н₂0₂. Последний разлагается здесь же, в пероксисомах, каталазой до воды и кислорода. Оксидаза L-аминокислот малоактивна при физиологических значениях рН. Более активна оксидаза D-аминокислот. Однако ее значение до сих пор неяс­но, поскольку поступающие с пищей белки содержат L-аминокислоты. Воз­можно, часть L-амниокислот нзомеразамн бактерий кишечника превращается в D-аминокислоты, которые всасываются и дезаминируются в тканях оксида- зами D-аммнокяслог. Однако в целом прямое окислительное дезаминирова- ние играет незначительную роль в превращении NH₂-rpynn аминокислот.

Трансдезаминированне — основной путь дезаминирования аминокислот. Оно происходит в два этапа. Первый — трансаминирование, т. е. перенос аминогруппы с любой аминокислоты на а-кетокислоту без промежуточного образования аммиака; второй — собственно окислительное дезаминироваиие аминокислоты. Поскольку в результате первого этапа аминогруппы «собира­ются» в составе глутаминовой кислоты, то второй этап связан с ее окислитель­ным дезаминированием. Рассмотрим каждый нз этапов процесса трансдезами- нирования.

Траисмииироваине аминокислот было открыто советскими биохимиками А. Е. Браунштейном и М. Г. Крицман (1937). Оно может быть представлено следующей схемой:

R R' R R'

HC—NH₃ + (Lo it < Lo + HC-NH, (iooH соон соон (iooH

Реакция трансаминирования обратима, она катализируется ферментами — аминотрансферазами, или трансаминазами. Аминотрансферазы имеются во всех животных и растительных клетках, а также в микроорганизмах. Уже обнаружено свыше 50 аминотрансфе раз. Большинство нз них действуют только на аминокислоты L-ряда; ко в микроорганизмах присутствуют ами­нотрансферазы, действующие только на О-аминоаделоты.

Источником аминогрупп в реакции трансаминирования служат не толь­ко природные а-аминокислоты, но и многие р-, у-, б- и е-аминокислоты, а также амиды аминокислот — глутамин и аспарагин.

Большинство известных аминотрансфераз проявляют групповую специ­фичность,. используя в качестве субстратов несколько аминокислот. Акцеп­тором аминогрупп в реакциях трансаминирования являются три а-кетокис- лоты: пируват, оксалоацетат и 2-оксоглутарат. Наиболее часто акцептором NH₂-rpynn служит 2-оксоглутарат; при этом из него образуется глутаминовая кислота. При переносе аминогрупп на пируват или оксалоацетат образуются соответственно аланин или аспарагиновая кислота по уравнению Исходная аминокислота + Пируват (нлн оксалоацетат) Кетоаннлог исходной аминокислоты +

-f Алании (или аспарагиновая кислота) Далее ЫН₂-группы с вланина и аспарагиновой кислоты переносятся на 2-оксоглутарат. Эту реакцию катализируют высокоактивные аминотрансфе­разы: аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (ACT), обладающие субстратной специфичностью:

Аминотрансферазы состоят из апофермента и кофермента. Коферментзми аминотрансфераз являются производные пиридоксина (витамина В₆) — пи- ридоксаль-5-фосфат (ПАЛФ) и пиридоксамин-5-фосфат (ПАМФ). Оба ко­фермента (см. строение их в гл. «Ферменты») обратимо переходят друг в друга в ходе реакции трансаминирования. Следует заметить, что аминотран­сферазы для катализа требуют оба кофермента в отличие от других фермен­тов, которые нуждаются в одном из них н бывают либо пиридоксальфосфат- зависимыми, либо пиридоксаминфосфатзависимыми.

Механизм реакций ферментативного трансаминирования аминокислот был предложен советскими биохимиками (А. Е. Браунштейн и М. М. Шемя­кин) и зарубежными (Метцлер, Икава и Снелл). Согласно этому механизму NH₂-rpynna аминокислот на первой стадии взаимодействует с альдегидной группой пирндоксальфосфата О—СН—ПАЛФ с образованием промежуточных шиффовых оснований типа альдимина и затем его таутомерной формы ке- тимина H₃N—СН₂—ПАМФ (шиффово основание пиридоксаминофосфата):

? 1 Н_*С—NHj + О = СН—ПАЛФ, -■ -> - Н—С—N =СН—ПАЛФ^г

R R

5-rC-N—СН_а— ПАМФ: ^MfC-0 + H₂N—СН₅—ПАМФ dooH ^н'° Аоон

Далее кетимин гидролизуется с образованием кетоаналога исходной амино­кислоты и ПАМФ. На второй стадии ПАМФ взаимодействует с а-кетокисло- той (акцептором аминогрупп) и все повторяется в обратном порядке, т. е. образуется сначала кетимин, затем альдимин. Последний гидролизуется. В результате образуются новая аминокислота и ПАЛФ. Таким образом, коферменты аминотрансфераз выполняют функцию переносчика аминогрупп путем" перехода из альдегидной формы в аминированную и обратно.

После уточнения механизма реакции, трансаминирования были полу­чены доказательства, что в исходном состоянии альдегидная группа пирн­доксальфосфата образует шиффово основание (альдимин) с «-аминогруппой лизинового остатка каталитического участка апофермента трансаминазы. По­этому в ходе реакции аминогруппа субстрата, т. е. аминокислоты, замещает е-аминогруппу лизинового остатка апофермента с образованием комплекса ПАЛФ— субстратная аминокислота.

Окислительное дезаминироваиие глутаминовой кислоты. Биологический смысл реакций трансаминирования состоит в том, чтобы собрать аминогруппы всех распадающихся аминокислот в соста­ве молекул всего одного типа аминокислоты, а именно глутаминовой. Глу- таминовая кислота поступает в митохондрии клеток, где протекает второй этап трансдеза минирования — собственно дезамннирование глутаминовой кислоты. Эта реакция катализируется глутаматдегидрогеназой, которая в ка­честве кофермента может использовать как НАД⁺, так и НАДФ⁺:

соон I

СН,

I ²

НС—NHj

J шепота < НАДФ+) Рис. 57. Общая схема реакций трансдезаминирова­ния (по А. Е. Браунштениу): / — трансэминкрование: // — дезаминироваиие

< 1: оон

Схематически процесс трансдезаминирования показан на рис. 57. Обе стадии этого процесса обратимы. Обратная последовательность реакций, при которой происходит синтез аминокислот из а-кетокнслот и аммиака, был назван А. Е. Брауищтейном трансреаминированием. При трансреаминировании сна­чала происходит восстановительное амннирование 2-оксоглутарата с участием аммиака и восстановленного НАДФ. Процесс катализирует НАДФ-зависи- мая глутаматдегидрогеназа. При этом образуется глутаминовая кислота. Затем происходит перенос ЫН₂-группы с глутамата на любую а-кетокислоту с образованием соответствующей аминокислоты. Если есть в тканях подхо­дящие а-кетокислоты, то из них путем трансреаминирования могут синтези­роваться аминокислоты. В животных тканях образуются а-кетокислоты заменимых аминокислот, а в растениях и бактериях — а-кетокислоты всех аминокислот.

Пути обезвреживания аммиака

Аммиак образуется в ходе следующих процессов:

1) дезаминирования аминокислот;

2) дезаминирования биогенных аминов (гистамина, серотонина, цисте- амина и т. д.);

3) дезаминирования пуриновых оснований (гуанина и аденина);

4) дезаминирования амидов аминокислот (аспарагина и глутамина);

5) распада пир им иди новых оснований (урацнла, тимина, цнтозина). Аммиак — очень токсичное соединение, особенно для нервных клеток.

При накоплении его возникает возбуждение нервной системы. Поэтому в тканях существуют механизмы его обезвреживания. К ним относятся: 1) об­разование мочевины; 2) восстановительное аминированне, или трансреамини- роВание; 3) образование амидов аминокислот — аспарагина и глутамина; 4) образование аммонийных солей.

Основной путь обезврежива­ния аммиака — синтез мочевины. Еще в прошлом веке русские уче­ные М. В. Ненцкий и С. С. Салаз- кин показали, что в печени про­исходит образование мочевины из аммиака и углекислоты. Кребс и Гензеклейт установили, что син­тез мочевины представляет собой циклический процесс, в котором каталитическую роль играет ор-

нитин. Коген и Ратнер выяснили, что начальной реакцией этого цикла явля­ется синтез карбамоилфосфата. На рис. 58 приведен цикл образования моче­вины. На образование одной молекулы мочевины расходуется три молекулы АТФ. Мочевина — безвредное для организма соединение. Главным местом ее образования в организме является печень, где есть все ферменты моче- вкиообразовання. В головном мозгу имеются все ферменты синтеза моче­вины, кроме карбамоилфосфатсинтетазы, поэтому в нем мочевина не -обра­зуется. Нарушение функции печени ведет к снижению мочевинообразовання, и содержание мочевины в крови и выделение ее с мочой падает.

Восстановительное аминнрование — малоэффективный процесс связы­вания аммиака, так как необходимы значительные количества 2-оксоглута- рата.

Образование асларагина н гяутамина является важным вспомогатель­ным путем связывания аммиака. Оно протекает с участием аспарагинсин- тетазы и глутаминсинтетазы по уравнениям:

L-Аспартат + АТФ + NH₃ ► L-AcnaparHH + АМФ + Н₄Р_а0₇

L-Г луг а мат ■ +■ АТФ + NH*—«-L-Глугамнн ₊ ^Дф + н_аРО^ Этот процесс активен в нервной и мышечной тканях, в почках.

Образование аммонийных солей. Глутамин и в меньшей степени аспа- рагии считают своеобразной транспортной формой аммиака, так как, обра­зуясь в тканях, они с кровью попадают в почки, где подвергаются гидролизу под действием специфических ферментов — глутаминазы и аспарагиназы:

L-Аспарагин + Н₂0»- Аспартат + NH₃

L-Глугамнн + Н₂0 *-Глугамат + NHa

Освободившийся в канальцах почек аммиак нейтрализуется с образованием солей аммония

NH₃ + Н⁺ + CI-»NH₄C1

которые выделяются с мочой.

Превращение углеродных скелетов аминокислот Углеродные скелеты белковых аминокислот после отщепления аминогрупп превращаются в конечном счете в пять продуктов, которые вовлекаются в цикл Кребса. Глицин, аланин, лейцин, цистеин, серии, треонин, лизин, триптофан превращаются в ацетил-КоА; фенилаланин и тирозин — в аце- тил-КоА. и фумарат; изолейцин — в ацетил-КоА и сукцинил-КоА; валин, иетионин — в сукцинил-КоА; аргинин, гистидин, глутамин, глутаминовая кислота,, пролин — в 2-оксоглутарат; аспарагин и аспарагнновая кислота — в оксалоацетат. Сгорая до С0₂ и Н₂0, аминокислота дает значительное количество энергии, почти такое же, как при аэробном окислении глюкозы Интенсивный распад аминокислот, ведущий к образованию' ацетил-КоА, приводит к синтезу кетоновых тел в печени.

Поскольку в ходе распада углеводородных радикалов аминокислот об­разуются оксалоацетат и другие кислоты цикла Кребса, то это дает возмож­ность использовать аминокислоты в печени и почках в глюконеогенезе.

3. Биосинтез заменимых аминокислот

В тканях млекопитающих возможен биосинтез только заменимых аминокис­лот, незаменимые должны поступать с пищей. Исходными веществами при биосинтезе заменимых аминокислот служат промежуточные продукты распада углеводов, метаболиты цикла Кребса и незаменимые аминокислоты.