Етіологія

Фактори, що викликають пошкодження та запалення називаються флогогенними (від грецького phlogogen – той, що викликав запалення).

– біологічні агенти;

– фізичні (механічні, термічні, променеві, осмотичні та інші);

– хімічні, в.

Патогенез з апалення включає альтерацію, вироблення, вивільнення і активацію БАР – медіаторів запалення, зміни місцевого кровообігу, підвищення проникності стінки судин, ексудацію, еміграцію лейкоцитів, проліферацію і репарацію.

Основні компоненти, що приймають участь у запальному процесі:

– кровоносні судини (відсутність судин в рогівці, склоподібному тілі, клапанах серця, хрящі робить неможливим виникнення там запалення доти, поки туди не вростуть судини);

– лейкоцити;

– медіатори.

Класичні стадії запалення:

І. Альтерація:

а) первинна – спричинюється агентом, що ушкоджує;

б) вторинна – викликається медіаторами запалення.

ІІ. Ексудація та еміграція.

ІІІ. Проліферація і репарація.

Слід зазначити, що ці стадії є дещо спрощеними, оскільки ексудація та еміграція починаються в перші хвилини первинної альтерації, а вторинна альтерація набирає потужності лише після проникнення у вогнище запалення лейкоцитів. Крім того, під час запалення паралельно з альтерацією, ексудацією і еміграцією змінюються судинні реакції мікроциркуляторного русла.

Більш повна послідовність розвитку основних подій, що розвиваються при запаленні, виглядає наступним чином:

1. Первинна альтерація, тобто ушкодження тканин, в першу чергу мембран клітин, при дії на них флогогенного агента, з одночасним викидом медіаторів запалення (метаболіти та БАР) ушкодженими клітинами, макрофагами та тканинними базофілами.

2. Короткочасний спазм артеріол, активація гліколізу, розвиток внутрішньоклітинного і міжклітинного місцевого ацидозу, активація лізосомальних ферментів – початок вторинної альтерації; утворення нових медіаторів запалення, артеріальна гіперемія.

3. Подальший розвиток порушень мікроциркуляції (венозна гіперемія, стаз), підвищення проникності судинної стінки, ексудація та еміграція нейтрофілів.

4. Підсилення вторинної альтерації за рахунок руйнування клітин і макромолекул активними кисневими радикалами, лізосомальними ферментами, катіонними білками, лактоферином і лізоцимом, що виробляються нейтрофілами.

5. Розвиток гіперонкії в осередку запалення з посиленням ексудації та нормалізацією рН.

6. Еміграція моноцитів-макрофагів, а потім і лімфоцитів; очищення осередку запалення, нейтралізація і знешкодження БАР, що стимулюють запальний процес; підсилення вироблення протизапальних медіаторів.

7. Проліферація фібробластів, ендотеліальних, гладком'язових, епідермальних клітин внаслідок зменшення кейлонів, зняття контактного гальмування, збільшення продукції факторів росту макрофагами.

8. Заміщення дефекту тканин (репарація) шляхом регенерації та фіброплазії.

Молекулярні механізми альтерації клітин:

І. Ліпідні:

1. Перекисне окиснення ліпідів (ПОЛ) – найважливіший і найнебезпечніший механізм ушкодження клітинної мембрани.

2. Активація мембранних фосфоліпаз, що веде до руйнування мембран і підсилення утворення арахідонової кислоти, що в свою чергу призводить до збільшення утворення ейкозаноїдів (простагландини, лейкотрієни, тромбоксани).

3. Детергентна дія вільних жирних кислот.

ІІ. Кальцієві:

1. Активація протеіназ вільними Са²⁺.

2. Активація вільними Са²⁺ мембранної фосфоліпази А₂.

3. Надлишок Са²⁺ змушує витрачати енергію мітохондрій на його транспорт, що веде до зменшення градієнту Н⁺, що порушує спряження окиснення і фосфорування, що веде до зменшення утворення АТФ.

4. Надлишок Са²⁺ в ядрі активує ендонуклеази, що запускає апоптоз.

ІІІ. Електролітно-осмотичні.

1 молекула К⁺ гідратується 10 молекулами води, а 1 молекула Na⁺ – 14 молекулами води. Збільшення концентрації Na⁺ в клітині веде до накопичення внутрішньоклітинної води, що призводить до набухання клітини.

ІV. Ацидотичні.

В позаклітинному просторі рН 7, 4, в цитозолі клітини рН 6, 8-7, 2.

Лізосомальні ферменти активуються при рН 5-6. Зменшення рН веде до збільшення активності лізосомальних ферментів і зменшення градієнту концентрації Н⁺ між матриксом мітохондрій та їх міжмембранним простором, що порушує спряження окиснення та фосфорування, що призводить до зменшення утворення АТФ.

V. Протеїнові.

Збільшення активності протеіназ спричинює пошкодження ферментів (які є за хімічною структурою білками), що веде до різкого порушення метаболізму клітини. Руйнування білкових макромолекул також призводить до збільшення онкотичного тиску тканин, що підсилює ексудацію.

VI. Нуклеїнові.

Механізми вторинної альтерації створювались у філогенезі для знешкодження інфекційних агентів. Вони забезпечуються як клітинами (нейтрофільні лейкоцити, макрофаги, Т-кілери, натуральні кілери, еозінофіли), так і гуморальними агентами (активні кисневі та киснево-галогенові радикали, оксид азоту, система комплементу, гідролітичні ферменти лізосом, фактори некрозу пухлин -α і -β (ФНП), катіонні білки, еозінофільні цитотоксичні білки, лактоферин). Проте більшість з цих механізмів не є селективними, а тому вони часто приносять більше шкоди, ніж користі, тому що руйнують власні клітини і матрикс міжклітинної речовини.

Із альтерацією безпосередньо пов'язано відчуття болю, яке є наслідком як впливу на больові рецептори іонів калію, гістаміну, серотоніну, кінінів, простагландинів, соматостатину, субстанції Р, так і результатом стискання нервових закінчень ексудатом.

Судинні реакції при запаленні виникають у послідовності, яка була описана Ю. Конгеймом: короткочасний спазм артеріол змінюється артеріальною гіперемією, яка переходить у венозну гіперемію, престаз і стаз крові. Такі судинні реакції забезпечують головну мету запального процесу – відокремлення осередку пошкодження від загального кровообігу і локальне знешкодження агента, що спричинив пошкодження клітин.

Всі реакції, які супроводжують запальний процес, здійснюються під регуляторним впливом медіаторів запалення. Саме тому, вироблення та активація БАР є головною ланкою патогенезу при запаленні.

Роль медіаторів у регуляції судинних реакцій при запаленні:

Короткочасна ішемія, яка має запобігти можливій кровотечі, є наслідком виділення з ушкоджених ендотеліальних клітин ендотелінів – найпотужніших вазоконстрикторів, та катехоламінів і серотоніну, що вивільняються з ушкоджених тромбоцитів.

Артеріальна гіперемія спричинюється сукупною дією метаболітів із ушкоджених клітин (К⁺, Н⁺, СО₂, АДФ, АМФ, аденозіну, неорганічного фосфору) та БАР (гістаміну, кінінів, ПГЕ₂, ПГІ₂).

Венозна гіперемія виникає під впливом серотоніну, тромбоксану А₂, ПГF_2α та великих концентрацій гістаміну.

Механізми ексудації, тобто виходу рідкої частини крові з судин в тканини, були описані Старлінгом ще у 1909 році. Згідно з його класичною теорією перехід рідини із крові в тканини здійснюється крізь напівпроникну мембрану капілярів за такою формулою:

ФТ = (ГТК+ОТТ) – (ГТТ+ОТК),

де ФТ – фільтраційний тиск; ГТК – гідродинамічний тиск крові на стінку капілярів; ОТТ – онкотичний тиск тканини; ГТТ – гідродинамічний тиск тканини; ОТК – онкотичний тиск крові.

При запаленні ГТК підсилюється внаслідок розвитку артеріальної та венозної гіперемії. ОТК зменшується, а ОТТ збільшується завдяки підсиленню проникності судинної стінки, через яку із крові в тканини починають переходити білки плазми крові. Крім того, збільшенню ОТТ сприяє гідролітичне розщеплення лізосомальними ферментами нейтрофілів макромолекул, оскільки онкотичний тиск визначається не розмірами, а кількістю молекул.

Регуляція збільшення проникності судинної стінки при запаленні:

а). рання фаза, яка триває від 5 до 30 хвилин після ушкодження, обумовлена заокругленням ендотеліоцитів і збільшенням проміжків між ними під впливом гістаміну, серотоніну, компонентів комплементу, простагландинів, лейкотрієнів, брадикініну, калідину.

б). пізня фаза, максимум якої можливий між 5 годинами і 7 добами, пов'язана з впливом інтерлейкіну-1, ФНП, γ -інтерферону, які підсилюють трансцитоз (транспорт речовин крізь цитоплазму ендотеліоцитів шляхом піноцитозу), і лізосомальних ферментів нейтрофілів, які руйнують базальну мембрану судин.

Еміграція лейкоцитів з просвіту судин крізь судинну стінку в міжклітинний простір осередку запалення відбувається у певній послідовності: спочатку емігрують нейтрофільні гранулоцити, потім моноцити і, нарешті, лімфоцити. За сучасними уявленнями, головний механізм еміграції лейкоцитів полягає у комплементарній ліганд-рецепторній взаємодії між лейкоцитами та компонентами судинної стінки. При цьому роль рецепторів виконують молекули клітинної адгезії, що експресуються на поверхні лейкоцитів і ендотеліоцитів під впливом певних медіаторів запалення. За нормальних умов такі молекули не функціонують і знаходяться у внутрішньоклітинних гранулах. Ці молекули поділяються на декілька родин:

Селектини – трансмембранні білки-рецептори, зовнішній (позаклітинний) кінцевий домен яких здатен зв'язувати олігосахариди, тобто є білком-лектином. Під впливом медіаторів запалення (ендотоксинів бактерій; фрагментів комплементу; гістаміну; факторів хемотаксису нейтрофілів, еозінофілів, базофілів; фактору активації тромбоцитів; лейкотрієну В₄; трансферину; цитокінів: інтерлейкіну-1, інтерлейкіну-8, γ -інтерферону, ФНП-α і -β) вивільняються із внутрішньоклітинних гранул і експресуються на мембрані ендотеліоцитів Е-селектини, на мембрані ендотеліоцитів і тромбоцитів – Р-селектини, а на поверхні лейкоцитів – L-селектини. Лігандами для Е-селектинів є олігосахаридвмісні молекули, що містять сіалову кислоту, на мембрані нейтрофілів, для Р-селектинів – олігосахариди на всіх лейкоцитах, а для L-селектинів – на ендотеліальних клітинах.

Інтегрини – гетеродимерні (складаються з двох нековалентно зв'язаних субодиниць: α - і β -) трансмембранні глікопротеїнові рецептори, що еспресуються під впливом медіаторів запалення на мембрані лейкоцитів, фібробластів, тромбоцитів та клітинах деяких внутрішніх органів і зв'язують клітини з компонентами позаклітинного матриксу: фібронектином, колагеном і ламініном. Крім адгезії лейкоцитів і тромбоцитів, вони забезпечують діапедез лейкоцитів через судинну стінку, хоумінг лімфоцитів і прикріплення клітин до міжклітинної речовини, що забезпечує самоскладання тканин.

Білки суперродини імуноглобулінів – трансмембранні протеїни з п'ятьма-шістьма позаклітинними доменами, які експресуються під впливом інтерлейкіну-1, ФНП і γ -інтерферону на мембрані, переважно, ендотелію. Ці білки комплементарні різним інтегринам, а тому забезпечують адгезію і проходження лейкоцитів через судинну стінку.

Адресини – білки високого ендотелію венул, що забезпечують еміграцію, переважно, лімфоцитів.

Певна послідовність еміграції лейкоцитів пов'язана з тим, що першими під впливом медіаторів запалення експресуються Е-селектини, потім L- і Р-селектини, а інтегрини, білки суперродини імуноглобулінів і адресини з'являються на мембранах лейкоцитів і ендотеліоцитів значно пізніше. Тому, максимальна швидкість виходу нейтрофілів випадає на перші 2 години і значно знижується після 4-6 годин. Еміграція моноцитів починається разом з нейтрофілами, але сягає максимума за 16-24 години.

Еміграція кожного окремого лейкоцита відбувається в три етапи:

· Крайове стояння лейкоцитів або їх маргинація полягає в тому, що після експресії адгезивних молекул та їх взаємодії лейкоцити виходять із осьового кровотоку і котяться по ендотелію (англ. rolling), потім прикріплюються до ендотелію і „мостять” його зсередини.

· Діапедез або проникнення лейкоцитів крізь судинну стінку капілярів і венул. При цьому нейтрофіли і моноцити протискаються між ендотеліальними клітинами амебоподібним засобом, випускаючи псевдоподії. Лімфоцити, крім того, мають здатність проникати прямо крізь цитоплазму ендотеліальних клітин, не пошкоджуючи їх. Цей спосіб має назву емперіполез.

· Хемотаксис лейкоцитів до центру осередку запалення, що є першою стадією фагоцитозу.

Хемотаксис нейтрофілів стимулюється ендотоксинами бактерій, імунними комплексами, продуктами розпаду колагену і фібрину, фрагментами комплементу, нейтрофільним хемотаксичним фактором, інтерлейкіном-8, лейкотрієном В₄, ПГЕ₂, гістаміном, калікреїном, іонами водню. Хемотаксис моноцитів активується лімфокінами і продуктами розпаду нейтрофілів, але блокується Н⁺.

Якщо задача нейтрофілів полягає у знешкодженні патологічного інфекційного агента, то роль макрофагів, що утворилися із моноцитів-імігрантів, полягає, головним чином, в очищенні осередку запалення і утворенні протизапальних медіаторів, що руйнують (арилсульфатаза, гістаміназа, кініназа тощо) або нейтралізують (гепарин, хондроітинсульфат, інгібітори протеаз, антифосфоліпази, антиоксиданти, поліаміни, ліпоксини, інтерлейкін-10, гістамін через Н₂ рецептори) медіатори запалення. Тільки після знешкодження патологічного агента, затухання процесів альтерації та ексудації, очищення осередку запалення від уламків клітин і прозапальних факторів можлива репарація дефектів ушкоджених тканин.