Загальні закономірності мутагенезу

Мутагенез - це процес виникнення спадкових змін - мутацій, що з'являються природно (спонтанні мутації) або викликаються (індуковані мутації) різними фізичними або хімічними чинниками (мутагенами). Враховуючи автономність клітин у ході мутагенезу мутаціям властива неспрямованісь: під час застосування одного мутагена або в більш-менш однотипних природних умовах у певного виду виникає цілий спектр різноманітних мутацій. Тому цей тип спадкових змін був названий Ч. Дарвіном невизначеною (індивідуальною) мінливістю.

Мутації - це незапрограмовані, випадкові та стабільні (такі, що успадковуються) зміни в структурі ДНК, що призводять до зміни певних ознак організму. Вони виникають в результаті дії пошкоджуючих чинників, або як результат помилок систем реплікації, репарації чи рекомбінації. Мутації, які виникли в соматичних клітинах (соматичні мутації) супроводжуються виникненням організмів, які складаються з клітин з різним генотипом (химер) і успадковуються тільки в ряду клітинних поколінь, а ті, що в статевих (генеративні мутації), призводять здебільшого до утворення гетерозиготних за даною зміною зигот і особин (мутантів) та передаються наступним поколінням нащадків. Крім мутацій, які виникають у ядерному геномі (ядерні мутації), зміни можуть відбуватися також у ДНК мітохондрій і хлоропластів (цитоплазматичні мутації).

Мутації можуть по-різному впливати на організм: 1) спричинювати їх загибель (летальні мутації); 2) знижувати життєдіяльність (сублетальні мутації); 3) не впливати на життєдіяльність за певних умов довкілля (нейтральні мутації). Мутації в соматичних клітинах часто призводять до негативних ефектів для окремих організмів: наприклад, усі типи мутацій, можуть бути причиною виникнення злоякісних новоутворень. Типовим проявом генеративних мутацій є різноманітні спадкові хвороби.

Мутації виявляються у фенотипі, тільки якщо вони є: 1) домінантними - пригнічують рецесивні мутації того ж роду; 2) субдомінантними – частково пригнічують рецесивні мутації; 3) рецесивними – проявляються лише в гомозиготному стані. Переважна більшість мутацій має рецесивний характер, тому фенотипово не проявляються. Проте, при факторах навколишнього середовища, які не відповідають домінантним мутаціям, відбувається вивільнення рецесивних мутацій та успадкування цих змін.

Переважна більшість мутацій має рецесивний характер. Мутації, які відбуваються в соматичних клітинах, виникають завжди в гетерозиготному стані, тобто зміна відбувається в одному з двох гомологічних локусів парних хромосом. Зміни від домінантного до рецесивного стану гена (А → а) називають прямими мутаціями, а ті, що відбуваються в зворотному напрямі (а → А), — зворотними. Перші відбуваються значно частіше, ніж другі.

Прикладом домінантних мутаційможе бути мутація Rex у мишей, яка спричинює закручування шерсті. Вона виявляється незалежно від того, в якому стані перебуває інший алель. Часто мутації, які мають фенотиповий прояв в гетерозиготному стані, під час гомозиготизації викликають загибель плода. Таку ситуацію ми розглядали на прикладі успадкування гена платиновості у лисиць.

Залежно від фенотипового прояву мутації бувають чітко вираженими (макромутації), ледь помітними або навіть непомітними (мікромутації). Умовно їх поділяють на морфологічні, фізіологічні та біохімічні.

Морфологічні мутації змінюють характер росту організму та окремих його частин, зумовлюють гігантизм та карликовість, зміну забарвлення, відсутність волосяного покриву у ссавців, безкрилість у комах тощо. Чіткі морфологічні зміни добре помітні і їх розпізнавання не викликає ускладнень.

Фізіологічні мутації змінюють інтенсивність життєвих процесів, повністю або частково гальмують розвиток, інколи прискорюють його, впливають на життєздатність організмів.

До біохімічних мутацій належать ті, які супроводжуються змінами в синтезі окремих речовин, наприклад мутації мікроорганізмів від прототрофності до ауксотрофності. Так, із штаму Е. coli, який здатний синтезувати гістидин (Ніs+), можуть виникнути мутанти, які не синтезують його (Нis-). Прикладом біохімічних мутацій у злаків, зокрема в кукурудзи, можуть бути зміни вмісту лізину. Так, в університеті штату Індіана (США) були одержані мутанти Опак-2 і Флаурі-2, в яких вміст цієї амінокислоти був удвоє більшим, ніж у вихідної лінії.

Умовність фенотипової класифікації мутацій пов'язана з тим, що морфологічні зміни є зовнішнім проявом змін біохімічних реакцій та фізіологічних процесів. Кожна морфологічна мутація є водночас біохімічною і фізіологічною.

За масштабами та характером змін генотипу розрізняють такі мутації:

· Генні (або точкові) - зміна послідовності ДНК, обмежена лише одним чи декількома нуклеотидами.

· Хромосомні мутації - порушення в нормальній морфології хромосом внаслідок великомасштабних змін послідовностей ДНК (від 1 млн пар основ і більше).

· Геномні мутації - зміна кількості хромосом.

Генні (точкові) мутації являють собою заміну одного нуклеотиду на інший:

· трансверсії - заміна, в результаті якої замість пурину (А, Г) включається піримідин (T, Ц) або навпаки;

· транзиції - заміна пурину на пурин (А↔ Г) і, відповідно, піримідину на піримідин (T↔ Ц);

· інсерції - вставка одного чи декількох нуклеотидів;

· делеції - випадіння одного чи декількох нуклеотидів.

Трансверсії та транзиції, які відбулися в кодуючій частині гена, можуть зумовити заміну амінокислоти в складі білка - таку мутацію називають міссенс-мутацією (missense), або несинонімічною нуклеотидною заміною. Коли заміна нуклеотиду не змінює змісту кодона, вона називається сеймсенс-мутацією (samesense), або синонімічною мутацією. При утворенні в результаті трансверсії чи транзиції стоп-кодона (беззмістовного щодо амінокислот) нуклеотидну заміну називають нонсенс-мутацією (nonsense).

Інсерція або делеція некратної трьом кількості нуклеотидів у кодуючій частині гена призводить до зсуву рамки зчитування. Якщо вставка повторює послідовність, яка наявна поблизу місця інсерції, то її називають дуплікацією, а багаторазовий повтор декількох нуклеотидів – експансією повторів.

Хромосомні мутації. Хромосомні аберації (або перебудови) - це будь-які порушення морфології хромосом - у тому числі такі, що унеможливлюють наступний поділ клітини або взагалі є несумісними з життям і тому не успадковуються. Хромосомні мутації - це частина хромосомних аберацій, які успадковуються дочірніми клітинами.

Передумовою для виникнення хромосомних аберацій є фрагментація хромосом. Внаслідок мутагенної обробки, а також спонтанно, виникають хромосомні та хроматидні розриви. Хромосоми втрачають цілісність і розпадаються на фрагменти. Хромосомні перебудови можуть бути внутрішньохромосомними (відбуваються в межах однієї хромосоми) і міжхромосомними (перебудови, що охоплюють дві різні хромосоми).

До основних типів внутрішньохромосомних перебудов відносять:

· делеції - це випадіння ділянки хромосоми із втратою певних спадкових властивостей (розрізняють: дефішенсі - втрати кінцевих ділянок хромосом) та інтерстиціальні делеції - втрати внутрішніх частин хромосом);

· дуплікації - це подвоєння ділянки хромосоми шляхом двократного повтору певного сегменту хромосоми;

· ампліфікації - це багаторазові повтори сегмента хромосоми;

· інверсії - це повороти ділянки хромосоми на 180°.

Розміри делецій варіюють від кількох нуклеотидних пар до фрагментів, які містять безліч генів. Крупні делеції звичайно летальні, а невеликі можуть не порушувати життєздатності навіть у гомозиготі. У разі дефішенсіодна хромосома бівалента виявляється коротшою. Приклади кінцевих нехваток відомі у багатьох організмів. Важка спадкова хвороба людини — синдром кошачого крику — зумовлюється гетерозиготністю за дефішенсі в 5-й хромосомі. Немовлята подають звуки, подібні до крику кішки. Діти з таким синдромом розумово відсталі і рано вмирають.

Дуплікації виникають внаслідок приєднання фрагмента, втраченого однією хромосомою, до другої гомологічної хромосоми, а також за рахунок так званого нерівного кросинговеру. Нерівним кросинговером називають такий, при якому точки рекомбінації знаходяться не в ідентичних локусах двох батьківських молекул ДНК. Коли відбувається рекомбінація між неправильно спареними копіями генів, утворюються нереципрокні рекомбінантні хромосоми, в одній з яких є дуплікація певного гена, а в іншій — його делеція. Дуплікації не мають такого негативного впливу на життєздатність, як делеції. Тому вони часто зустрічаються у багатьох організмів у вигляді прямих і зворотних повторень. Такі повторення створюють передумови для виникнення нових генів. Під час подвоєння окремого гена одна пара алелів об'єктивно необхідна для життя особини, а інша виявляється «вільною» у своїй еволюції.

Інверсії змінюють лінійну послідовність і силу зчеплення генів. Залежно від того, залучає інверсія область центромери чи ні, розрізняють відповідно перицентричні та парацентричні інверсії. Перші можуть значно змінювати морфологію хромосоми, а другі не призводять до зміни морфологічного типу хромосоми й детектуються лише за допомогою методів диференційного забарвлення. У гетерозигот за крупними інверсіями внаслідок специфічного протікання кросинговеру частина гамет виявляється нежиттєздатною і спостерігається явище напівстерильності. Враховуючи наслідки гетерозиготних інверсій для мейозу, слід зазначити, що вони можуть бути факторами ізоляції і сприяти еволюційній дивергенції нових форм, які утворюються в межах виду.

До міжхромосомних перебудов відносять:

• інсерції - вставка ділянки однієї хромосоми всередину іншої (маються на увазі негомологічні хромосоми), яка супроводжується делецією в першій хромосомі;
• транслокації - обмін ділянками між негомологічними хромосомами.

Транслокація змінює існуючий до цього порядок зчеплення генів і створює новий з генами тієї хромосоми, до якої приєднався фрагмент. Розрізняють реципрокні та нереципрокні транслокації. Взаємний обмін ділянками двох негомологічних хромосом – це реципрокні транслокації. При цьому можуть об’єднатися дві центромерні області різних хромосом, тоді обмін веде до утворення дицентричної хромосоми - це є хромосомна аберація, яка не є мутацією. Різновидом реципрокних транслокацій є робертсонівські транслокації - об’єднання двох акроцентричних хромосом (після дволанцюгового розриву в центромерних зонах) у мета- чи субметацентричну. При цьому кількість хромосом зменшується на одну: тільки одна половина кожної центромери містить елементи послідовності, важливі для утворення кінетохору під час мітозу, відповідно, фрагмент, що утворився шляхом з’єднання інших половин, втрачається. При нереципрокних транслокаціях, на відміну від інсерцій, ділянка однієї хромосоми приєднується до кінця іншої (за умови порушення теломерної зони цієї іншої хромосоми).

Мейоз у гетерозиготних транслокантів відбувається з порушеннями і спостерігається напівстерильність. Транслокація змінює існуючий до цього порядок зчеплення генів і створює новий з генами тієї хромосоми, до якої приєднався фрагмент. Транслокації забезпечують ізоляцію нових форм і сприяють дивергенції в межах виду.

Мутанти, які виникли внаслідок хромосомних аберацій, здебільшого мають знижену життєздатність. Однак окремі мутанти, які виникли внаслідок дуплікацій, інверсій і транслокацій, можуть виявитися пристосованішими до умов існування, розмножитись і дати початок новому виду.

Геномні мутації широко розповсюджені у тваринному й рослинному світі. До них відносяться:

• гаплоїдія - це зменшення вдвічі диплоїдного набору хромосом;
• поліплоїдія – це кратне гаплоїдному збільшення кількості хромосом;
• анеуплоїдія (або гетероплоїдія) - це не кратна гаплоїдному набору зміна кількості хромосом.

Організми, клітини яких, містять одинарний (гаплоїдний) набір хромосомназивають гаплоїдами. Вони мають низьку життєздатність і можуть розмножуватися вегетативно або шляхом партеногенезу.

Поліплоїдія буває зумовлена кратним збільшенням властивих для даного виду набору хромосом (автополіплоїдія) або виникає внаслідок міжвидової гібридизації за рахунок об’єднання геномів різних видів (алополіплоїдія). Організми з відхиленнями в хромосомному наборі називають поліплоїдами. Організми, які виникають внаслідок кратного збільшення числа наборів хромосом одного виду— це автополіплоїди. Алополіплоїди містять у своїх клітинах помножені гаплоїдні хромосомні комплекси різних видів або родів. Вони утворюються внаслідок гібридизації і поліплоїдії. Алополіплоїди, які об'єднують диплоїдні хромосомні комплекси двох видів, називають амфідиплоїдами.

Число гаплоїдних наборів хромосом у клітинах певного організму називають плоїдністю. В результаті поліплоїдії утворюються клітини з трьома гаплоїдними наборами хромосом (триплоїдна - 3n), чотирма (тетраплоїдна - 4n) і т. д.

Залежно від того, як саме виникла аномалія в кількості хромосом (у результаті мітотичного чи мейотичного поділу), розрізняють соматичну й мейотичну поліплоїдію та анеуплодію. Одним із механізмів виникнення автополіплоїдних клітин є явище ендореплікації ДНК: клітина проходить декілька циклів реплікації без подальшого виходу в мітоз. Інший механізм - порушення мікротрубочок веретена поділу, що призводить до нерозходження хромосом або хроматид. Поліплоїдію можна викликати і штучним шляхом блокування поділу ядра (каріокінезу), застосовуючи речовини - блокатори мітозу (колхіцин, колцемід та ін.). Ці сполуки та їхні аналоги інгібують утворення мікротрубочок веретена поділу, і хромосоми після реплікації не розходяться до полюсів клітини. Крім того, автополіплоїдні клітини можна отримати шляхом блокування поділу цитоплазми (цитокінезу). Два диплоїдних ядра, залишаючись в одній цитоплазмі, при об’єднанні створюють клітину з тетраплоїдним набором хромосом. Алополіплоїди утворюються штучним шляхом за рахунок міжвидової гібридизації.

Збільшення наборів хромосом у рослин призводить до збільшення їхньої вегетативної маси та розвитку стійкості до несприятливих умов. Розповсюдженість поліплоїдних форм у рослин пов’язана з тим, що для них характерне вегетативне розмноження та самозапилення. Поліплоїдні форми у тварин найчастіше є нежиттєздатними, оскільки поліплоїдія несумісна зі статевим процесом. Часто поліплоїдія у тварин зумовлює їхню стерильність, особливо це стосується алополіплоїдних форм. Відповідно, поліплоїдні форми є характерними для тварин із партеногенетичним розмноженням.

Анеуплоїдія найчастіше виявляється у збільшенні або зменшенні кількості копій однієї хромосоми, рідше декількох. До анеуплоїдів належать організми з незбалансованою кількістю хромосом. Анеуплоїдна клітина (чи організм), яка містить одну додаткову хромосому (2n + 1), має назву трисомік. При втраті однієї хромосоми (2n — 1) утворюються моносоміки, двох гомологічних хромосом (2n — 2) – нулісоміки (нулесоміки). Усі форми анеуплодій (моносомія і трисомія, нулісомія і трисомія) можуть бути результатом одного циклу неправильного розподілу хромосом (чи хроматид) при поділі клітини (мітозі чи мейозі). При мейотичному поділі нерозходження хромосом може відбуватися як у першому, так і в другому поділі. Дикі й культурні рослини, які розмножуються вегетативно, часто мають незбалансовану кількість хромосом і цілком задовільну життєздатність. У селекційній практиці анеуплоїди майже не застосовуються.

Репарація ДНК як механізм підтримання стабільності генетичного матеріалу. Більшість генних мутацій супроводжуються негативним фенотиповим ефектом і зумовлюють втрату активності одного з ферментів. Ступінь прояву дефекту може бути різним і залежить від молекулярної природи мутації.

Мутагенні фактори викликають різноманітні зміни структури ДНК. Проте не всі вони реалізуються, тому що в живих клітинах діє складна система репаруючих (ремонтних) ферментів, які ліквідують пошкодження і відновлюють вихідну структуру ДНК. Репаративні процеси відбуваються в бактерій, грибів, водоростей, вищих рослин, тварин, людини.

Відомо кілька типів репарації пошкоджень: фотореактивація, ексцизійна та постреплікативна репарація, SOS-репарація.

Фотореактивація – це процес репарації, коли після перебування пошкоджених ультрафіолетом клітин на видимому світлі значно знижується частота мутацій, відновлюється синтез ферментів, збільшується ймовірність виживання, здатність до поділу і розмноження. Проте репарацію пошкоджень здійснює не саме світло, а особливий фотореактивуючий фермент, який використовує енергію світла для руйнування зв'язків між димерами і відновлення структури ДНК. Фотореактивація — це еволюційно вироблений механізм захисту ДНК від пошкодження ультрафіолетовими променями. Під час опромінення ультрафіолетовими променями між сусідніми піримідиновими основами одного ланцюга виникають димери, найчастіше димер Т — Т, тобто замість водневих зв'язків між Т і А двох нуклеотидних ланцюгів утворюються зв'язки Т — Т всередині одного ланцюга. Піримідинові димери порушують різні функції ДНК і викликають загибель у клітини або її дефектність

Ексцизійна і постреплікативна репарації не залежать від світла, і тому називаються темновою репарацією.

Ексцизійна репарація (від лат. excisio — вирізання) здійснюється за допомогою особливої ферментної системи, компоненти якої руйнують зв'язки в димерах, а також вирізають великі фрагменти одного з ланцюгів ДНК. При цьому ендонуклеаза розпізнає димер і розрізає поруч з ним один ланцюг ДНК. Утворені вільні кінці розпізнаються екзонуклеазами, які розширюють прогалину, відщеплюючи крім димерів, індукованих ультрафіолетом, сотні інших нуклеотидів. Полімераза здійснює ресинтез вилученого ланцюга, використовуючи як матрицю непошкоджений ланцюг. Фермент лігаза «зшиває» досинтезований фрагмент із старим ланцюгом.

У різних процесах, що відбуваються в клітині, наприклад, рекомбінації і репарації беруть участь ферменти, здатні розрізати і відновлювати цілісність ланцюжків ДНК. Ферменти, що розрізають ДНК, носять назву нуклеаз. Нуклеази, які гідролізують нуклеотиди на кінцях молекули ДНК, називаються екзонуклеазами, а нуклеази, що розрізають ДНК усередині ланцюга — ендонуклеазами. Нуклеази, що найчастіше використовуються в молекулярній біології і генній інженерії входять до класу рестриктаз, які розрізають ДНК біля специфічних послідовностей. ДНК-лігаза I (кільцеподібна структура, що складається з кількох однакових молекул білка, показаних різними кольорами), лагодить пошкоджений ланцюжок ДНК.

Постреплікативна репарація. Якщо фотореактивація і ексцизійна репарація з якихось причин не відбулися, у новосинтезованому комплементарному ланцюзі залишиться прогалина, тоді один непошкоджений ланцюг ДНК використовується для нормалізації іншого. Цей ланцюг виконує функцію матриці, на якій утворюється копія, яка заміщує пошкоджений ланцюг ДНК. Точний механізм постреплікативної репарації невідомий.

SОS-репарація. Цей тип репарації включається в дію лише тоді, коли виникають значні ускладнення в синтезі ДНК (пошкоджень дуже багато і прогалини перекриваються). Дослідники висловлюють припущення, що у разі SOS-репарації починає функціонувати якась нова ДНК-полімераза, яка робить можливим «трансдимерний» синтез ДНК, внаслідок якого навпроти димера буде знаходитися не прогалина, а якийсь нуклеотид, що забезпечує синтез відповідних білків.

На відміну від ексцизійної репарації SOS-репарація допускає неточності у відновленні первинної структури ДНК, тобто вона «схильна до помилок».

Чітка взаємодія компонентів «ремонтних систем» забезпечує відновлення нормальної структури гена, тому лише незначна частина пошкоджень генетичного матеріалу перетворюється у мутаційні зміни. Проте репарація може здійснюватися як безпомилково, так і з помилками відновлення, які слугують додатковим джерелом мутаційних змін.

Індукція мутацій мутагенними факторами. Мутагени можуть безпосередньо взаємодіяти з ДНК і викликати пошкодження (пряма дія), або можуть без взаємодії із ДНК запускати процеси, які призводять до появи пошкоджень (опосередкована дія). Більшість мутагенних факторів, незалежно від їхньої природи, мають як пряму, так і опосередковану дію. Крім того, майже всі мутагени є одночасно й канцерогенами, тобто вони здатні стимулювати розвиток пухлин.

За своєю природою мутагени поділяють на: фізичні, хімічні та біологічні.

Основними фізичними мутагенними факторами являються іонізуюче випромінювання, ультрафіолетові промені і підвищена температура.

Іонізуюче випромінювання (рентгенівські та γ -промені, α - і β -частки, протони, нейтрони) викликає іонізацію молекул - втрату чи приєднання електронів, унаслідок чого утворюються позитивно чи негативно заряджені радикали компонентів нуклеїнових кислот. Хімічні реакції між цими радикалами викликають руйнування ковалентних зв’язків: фосфодіефірних, глікозидних, зв’язків у середині азотистих основ і цукрів. Подібні процеси індукують як точкові, так і хромосомні мутації всіх типів. Крім прямої дії на ДНК, іонізуюче випромінювання індукує появу вільних гідроксильних і пероксидних радикалів. Іонізуючі опромінення можуть порушити процеси поділу в соматичних клітинах, внаслідок чого виникають порушення і злоякісні утворення.

Ультрафіолетові промені – це неіонізуюче випромінювання, яке має найбільшу мутагенну активність. Ультрафіолетові промені поділяються на короткохвильові (менше 290 нм) і довгохвильові (290-380 нм). В спектральній області короткохвильового діапазону (100-280 нм) знаходяться максимуми поглинання світла азотистими основами. Внаслідок фотохімічних реакцій між азотистими основами утворюються піримідинові димери, наприклад, між сусідніми (по одному ланцюгу) тимінами. Світло з довжиною хвилі понад 280 нм практично не поглинається ДНК. Певна мутагенна активність довгохвильового ультрафіолету пояснюється поглинанням енергії іншими хромофорами (наприклад, деякими коферментами) із подальшою передачею електронного збудження на ДНК. Крім того, поглинута енергія може також бути причиною утворення вільних радикалів деякими молекулами (скажімо, рибофлавіном).

Ультрафіолетові промені, як і рентгенівські, в опро­мінених клітинах призводять до мутацій, як правило, генних, рідше – хромосомних.

Підвищена температура може збільшити частоту генних, а зростання її до верхньої межі витривалості організмів, і хромосомних мутацій.

Хімічні мутагени – це речовини хімічної природи, здатні індукувати генні та хромосомні мутації.

Хімічні мутагени можуть бути:

· аутомутагени - нормальні метаболіти клітин;

· ксенобіотики – потрапляють в організм (клітину) ззовні;

· промутагени - хімічно інертні молекули, що потрапляють в організм, набувають мутагенних властивостей внаслідок їхніх метаболічних перетворень (метаболічної активації).

Хімічні мутагени за типом реакції з ДНК поділяють на:

1) хімічні речовини, що пошкоджують ДНК завдяки безпосередній взаємодії з азотистими основами чи вуглеводнофосфатним остовом. Це різноманітні природні та синтетичні речовини, які взаємодіючи з ДНК, викликають хімічні модифікації азотистих основ;

2) хімічні речовини, які не взаємодіють з ДНК, є інгібіторами ферментів метаболізму нуклеїнових кислот і репарації.

3) хімічні речовини, які вступають у складні внутрішньоклітинні реакції, що супроводжуються появою вільних радикалів, які пошкоджують ДНК. Генераторами вільних радикалів можуть виступати сильні окисники, солі металів, деякі антибіотики.

Хімічні мутагени за хімічною структурою являють собою дуже різноманітні групи сполук: аналоги азотистих основ і нуклеїнових кислот (кофеїн), алкілуючі сполуки (диметил-і діетілсульфат, фотрін), барвники (акридин жовтий і оранжевий), азотистая кислота, пероксиди, пестициди, мінеральні добрива (нітрати).

Аналоги азотистих основ – за структурою подібні до нормальних основ і можуть використовуватися ферментами, які забезпечують процеси синтезу нуклеїнових кислот. Аналог нуклеїнових кислот – алкалоїд кофеїн є сильним інгібітором систем репарації ДНК.

Інтеркалюючі мутагени – ароматичні сполуки, здатні до інтеркаляції (вбудовування) між сусідніми парами основ подвійної спіралі ДНК. Планарні молекули, які за розміром наближаються до пурин-піримідинової пари, вбудовуючись у подвійну спіраль, призводять до зсуву рамки зчитування. В силу своєї здатності пригнічувати транскрипцію і реплікацію ДНК, деякі інтеркалюючі речовини використовуються в хіміотерапії для пригнічення швидкого росту ракових клітин.

Алкілуючі агенти (нітрозометилсечовина, тіофосфамід та інші) приєднують алкільні радикали як екзоциклічні групи азотистих основ.

Сильні окисники, такі як азотиста кислота або біхромат калію, викликають окисне дезамінування основ.

До біологічних мутагенних факторів відносяться віруси, бактерії, паразити, які можуть викликати хромосомні мутації у клітинах тварин. Основною причиною мутагенної активності вірусів (ретровірусів і вірусів, що містять ДНК) є інтеграція їхніх ДНК у геном клітини-господаря. Інтеграція в межах кодуючої або регуляторної ділянки гена може викликати мутацію або вплинути на нормальну експресію. Мутацію може спричинити екзогенна ДНК, штучно введена в клітину. Причиною мутацій також можуть бути токсини, які виділяють бактерії та паразити, токсичні метаболіти й речовини, синтезовані організмом при реакціях імунної відповіді.

Антимутагени (від анти... і мутагени) – це речовини, що знижують частоту мутацій або перешкоджають мутагенній дії різних чинників. Важлива особливість їх - стабілізація мутаційного процесу до природного рівня. Їм властива фізіологічність дії (у високих дозах можуть діяти як мутагени - аргінін). Окремі мутагени характеризуються специфічністю дії - вони ефективні тільки по відношенню до хромосомних аберацій або генним мутаціям.

Антимутагени за механізмами дії умовно можна розбити на 3 групи:

1) антимутагени, які нейтралізують мутаген до його взаємодії з ДНК;

2) активують ферментні систем детоксикації забруднювачів, що надходять з середовища;.

3) запобігають помилкам в процесі реплікації ДНК.

Групи антимутагенів за хімічною будовою:

1) вітаміни і провітаміни (вітамін Е знижує мутагенну дію іонізуючих випромінювань і хімічних сполук; вітамін С сприяє зменшенню частоти аберацій хромосом, викликаних іонізуючими випромінюваннями; вітамін А знижує природні і штучні мутації в клітинах тварин; вітамін В знижує дію алкілуючих сполук, ультрафіолетового опромінення шляхом посилення репарації);

2) амінокислоти (аргінін, гістидин, метіонін, цистеїн);

3) ферменти (пероксидаза, каталаза);

4) фармакологічні засоби (інтерферон);

5) група речовин з антиокислювальними властивостями (похідні галової кислоти);

6) комплексні сполуки.