Созылмалы миелоидты лейкоз

Созылмалы миелоидты лейкоз — қ ан тү зу тканінің қ атерлі ісігі, миелопоэз жасушаларынан дамиды, морфологиялық субстраты дифференци­рленетін жә не дамығ ан гранулоциттер болып табылады (Н. А. Алексеев, 1998).

Созылмалы миелоидты лейкозда клональды миелопролиферация дамиды, гранулоциттердің кө п тү зілуі тек сү йек кемігінде ғ ана емес, сонымен қ атар экстрамедуллярлы да анық талады (бауыр, кө кбауыр, басқ а органдар мен ткандар). Созылмалы миелолейкозда тү зілген жасушалар клоны аурудың белгілі бір этапында тұ рақ ты болмайды, ол ө те ауыр сатыны — бласты кризді дамытады.

• Созылмалы миелоидты лейкоз этиологиясында мынандай қ ө зқ арас пайда болды. Тек бір этиологиялық фактор — иондаушы радиация дә лелденген, ал қ алғ ан этиологиялық факторлар анық талмағ ан.

Созылмалы миелолейкоздың генетикалық орналасуындағ ы маркерлер НЬА-антигендері СWЗ жә не СW4.

Созылмалы миелоидты лейкемия бағ аналы қ ан тү зуші жасушаларының қ атерлі трансформациясының нә тижесі.

Созылмалы миелоидты лейкоздың цитогенетикалық ерекшелігі филадельфиялық хро­мосомалар болып табылады. Ол 90-97% науқ астарда кездеседі. Филадельфиялық хромосоманы Nowell жә не Нungerford 1960 жылы, созылмалы миелолейкозбен ауыратын науқ астарды Филадельфия қ аласынан анық тағ ан. 22 хромосоманың ұ зын иінінің делециясы (азаю) болады. Келесіде филадельфиялық хро­мосома генетикалық материал 9 жә не 22 хромосомаларының t(9; 22)(q34.1q11.21) арасындағ ы реципрокты транслокациясынан болатыны дә лелденді.

Классификациясы. Athens (1993) созылмалы миелолейкозда фи­ладельфиялық хромосоманың болуы, болмауына байланысты клиникалық, қ ан анализінде лейкоциттердің (эозинофилдер, базофилдер, моноциттер, нейтрофилдер) тү ріне байланысты морфологиялық варианттарын ажыратады. Сондай-ақ созылмалы лейкоздың сатысы мен фазасын қ арастырады. Созылмалы миелолейкоздың классификациясы 1 кестеде кө рсетілген.

1 кесте. Созылмалы миелоидты лейкоз классификациясы (Athens, 1993, қ осымша.)

Типті созылмалы миелоидты лейкоз

(филадельфиялық хромосомамен)

Барлық лейкоздардың ішінде созылмалы миелоидты лейкоз 7-15% қ ұ райды. Ерлер ә йелдерге қ арағ анда жиі ауырады. Ауру жиі 30-50 жаста, балалар мен жасө спірімдерде сирек кездеседі (10% 5-20 жас). Созылмалы миелоидты лейкоз балалар арасында 1 млн: 1(О. О. Никитин, С. А. Мягкова, 1999).

Бастапқ ы фаза

Бастапқ ы фаза ә деттегідей ерте анық тала бермейді. Созылмалы миелоидты лейкоздың осы кезең інде патогномиялық симптомдарының болмауымен тү сіндіріледі. Науқ астар «тұ мау» ауруына, ә лсіздікке жә не ең бекке қ абілетсіздігіне шағ ымданады. Басында осы симптоматика анық емес, кейін біртіндеп прогрес­сивті ө седі. Сонымен қ атар сол қ абырғ а астындағ ы ауру сезімі, ә сіресе тез жү ргенде жә не физикалық жү ктемеде, тершең дік (тү нде), кейде тә бетінің тө мендеуі мазалауы мү мкін.

Объективті қ арағ анда науқ астың жалпы жағ дайы қ анағ аттанарлық. Мү шелер мен жү йелерді зерттегенде кө кбауырдың ү лкейгендігі анық талады. Пальпациялағ анда тығ ыз жә не ауру сезімсіз, кейде анық пальпацияланбайды. Мұ ндай кезде УДЗ кө кбауырдың нақ ты ө лшемдерін береді. Бауыр ө лшемдері аса ү лкеймеуі де мү мкін. Спленомегалия бастапқ ы кезең де созылмалы миелоидты лейкоз диагнозын кү мә ндандыруы мү мкін жә не остеомиелофиброзды шектеу керек.

Созылмалы миелоидты лей­коздың бастапқ ы сатысынының негізгі диагностикалық ә дісі перифериялық қ ан жә не тө с пунктатының анализі болып табылады.

Жалпы қ ан анализнің ерекшелігі:

• жалпы лейкоциттер саны 15-20 х 10⁹/л (кейде 12-15 * 10⁹/л дейін) жоғ арылайды, жоғ ары лейкоцитоз сирек кездеседі;

• лейкоцитарлы формуланың солғ а жылжуы, жас гранулоциттердің тү зілуі: промиелоциттер, миелоциттер;

• базофилдердің жоғ арылауы (3-4% дейін);

• базофилдер мен эозинофилдердің бірдей жоғ арылауы (базофильді-эозинофильді ассоциация, анық емес);

• эритроциттер мен гемоглобин саны нормада немесе аздап тө мендеген.

Лейкоцитозда лейкоцитарлы формуланың солғ а жылжуы жә не жас гранулоцитарлы элементтердің пайда болуы созылмалы миелоидты лейкоздың негізгі лабораториялық кө рінісі болып табылады жә не науқ аста нейтрофильді типтің лейкемоидты реакциясын дамытатын себеп жоқ (мысалы, анық инфекциялы-қ абынулық процесстер). Кейде ауруды кездейсоқ қ ан анализін зерттегенде, профилактикалық қ арағ анда, санаторлы-курортты картаны толтырғ анда анық тайды.

Тө с пунктатын зерттеу. Миелограммада гранулоцитарлы жасушалар санының жоғ арылауы, солғ а ығ ысуы, жас жасушалардың, мегакариоциттердің кө беюі болады. Бласттар саны жоғ арылайды немесе норманың жоғ арғ ы шегінде болады.

Созылмалы тұ рақ ты фаза

Аурудың осы фазасында созылмалы миелойдты лейкоздың клинико-гематологиялық кө рінісі тә н, тұ рақ ты ө теді. Науқ ас жалпы ә лсіздікке, сандырақ қ а, ең бекке қ абілетінің тө мендеуіне, тү нгі тершең дікке, сү йегінің ауруына, тә бетінің тө мендеуіне, сол қ абырғ а астының ауру сезіміне (жү ргенде, физикалық жү ктемеде) шағ ымданады. Кө птеген науқ астардың дене салмағ ы тө мендейді. Кейбіреулерінде дене темпера­турасы жоғ арылайды.

Науқ асты қ арап тексергенде терісі жә не шырышты қ абаты бозарғ ан. Созылмалы миелоидты лейкозда терінің арнайы емес ө згерістері анық талады: кө піршікті жә не буллезді бө тпелер, пустулар, папула, тү йіндер, петехиялар жә не гематомалар (теріде геморрагиялық бө ртпелер анық емес). Жү деу, бұ лшық ет атрофиясы, бұ лшық ет кү шінің тө мендеуі болуы мү мкін. Лимфатикалық тү йіндер пальпацияланады, бірақ бірден ұ лғ аймайды (диаметірі 0.5-1 см кө п емес).

Жү рек-қ ан тамыр жү йесін зерттегенде миокардиодистрофия симтомы анық талады (физикалық жү ктемеде тахикардия, жү рек тондарының ә лсіреуі, жү рек ұ шында систоликалық шу, кеуде бө лімінде ЭКГ-да Т тісшесінің амплитудасы тө мендеген).

Тыныс алу мү шелері. Ө кпенің спецификалық лейкозды инфильтрациясы тұ рақ ты фазада анық емес. Ө кпенің лейкозды инфильтрациясы жедел лейкозда, созылмалы лимфолейкозда, созылмалы миелолейкоздың терминальды кезең інде анық талады. Созылмалы миелоидты лейкозбен науқ астанатындар жоғ ары жә не тө менгі тыныс жолдарының инфекциялы-қ абынулық процесстерге бейімді (жедел трахеит, бронхит, ошақ ты немесе бө лікті пнев­мония), ағ ымы ұ зарғ ан немесе жиі рецидив беруі тә н. Жедел плеврит дамуы мү мкін.

Асқ орыту жү йесі. Науқ астарда кө бінесе секреторлы функциясының тө мендеуімен созылмалы гастрит дамиды. 14% науқ астарда асқ азан немесе 12-елі ішектің ойық жарасы кездеседі (АTHENS, 1993), бұ л жалпы популяцияғ а қ арағ анда ө те кө п. Ойық жара дамуында гипергистаминемия маң ызды, қ анда базофидтер дең гейі жоғ арылағ ан.

Негізгі клиникалық кө рінісі спленомегалия. Ол барлық науқ астарда кеэдеседі (90-95%). Кө кбауырдың ұ лғ аю дә режесі ә ртү рлі. Кө кбауыр кө бінесе іштің сол жақ '/₃ жә не '/₂ бө лігін, ал ауыр жағ дайда барлық бө лігін қ амтиды. Пальпациялағ анда кө кбауыр тығ ыз, ауру сезімсіз, бірақ қ атты ұ лғ айғ ан кө кбауыр пальпаторлы ауру сезімді болады. Анық спленомегалия кө кбауыр инфарктімен асқ ынуы мү мкін, сол қ абырғ а астының ауру сезімі, дене температурасының жоғ арылауы, шу пайда болады. Кө кбауыр инфарктінің диагнозын УДЗ арқ ылы қ ояды.

Бауырдың ұ лғ аюы 50-60% науқ астарда кездеседі. Бауыр 4-5 см, кейде одан да кө п ұ лғ айғ ан, беті тегіс, консистенциясы тығ ыз болады. Бауыр лейкемиялық инфильтрациямен ү лкейген. Асцит ө те сирек кездеседі.

Зә р шығ ару жә не жыныс мү шелерінің зақ ымдалуы. Бү йректің лейкемиялық инфильтрациясы созылмалы миелолейкоз клиническасының осы сатысында анық емес, науқ аста протеинурия, микрогематурия, цилиндрурия болады. Бү йректің ауыр функцио­нальды ө згерісі жоқ. Маң ызды ерекшелігі пиелонефриттің дамуы жә не зә рмен ураттардың кө п бө лінуі болып табылады. Зә р қ ышқ ылды диатез лейкозды жасушалардың ыдырауы кү шейгенде жә не гиперурикемия дамығ анда болады. Аталғ ан жағ дайлар бү йрек тас ауруын дамытады.

Сү йек кемігі жү йесі. Сү йектердегі тұ йық ауру сезімі аурудың бастапқ ы жә не келесі сатыларында дамуы тә н. Балаларда сү йек буын ауруы интенсивті болады. Сү йек-буын па­тологиясы: артралгии, периостальды инфильтраттар, субпериостальды қ анталау жә не лейкемиялық периодонтиттер. Тә н симпто­мдарғ а тө стің ауру сезімі жатады (орта бө лігі). Тө сті басқ анда науқ ас ауырсыну сезімінен, бірден дә рігер қ олын итереді.

Сү йекті рентгенологиялық зерттегенде остеолиза, эксцентриялық остеоатрофия анық талады, сү йек тысы ө згереді, кейде — бревиспондилия (И. А. Кассирский, Г. А. Алексеев, 1970) — омыртқ аның кеуде жә не бел бө лімінде ком­прессионды тү тіледі

Кө ру мү шесінің ө згеруі. Созылмалы миелоидты лейкоздың тұ рақ ты созылмалы фазасында кө з тү бінің ө згерістері тә н. Ол сары-бозғ ылт тү сті, торлы қ абаттағ ы веналардың кең еюі жә не иірімденуі болады, қ ан ағ ысының баяулауынан, лейкозды инфильтраттар жолағ ы жә не ақ шыл тү йіндер; кейде ә ртү рлі кө лемді қ анталаулар кө рінеді.

Нерв жү йесінің зақ ымдалуы (нейролейкемия) тұ рақ ты созылмалы фазада клиникалық кө ріністері ә лсіз.

Перифериялық қ анды жә не миелограмманы зерттегенде созылмалы миелоидты лейкоздың созылмалы тұ рақ ты фазасын диагностикалауда маң ызды.

Жалпы қ ан анализі.

лейкоцитоз: 50-300 х 10⁹/л жә не одан да кө п жоғ арылағ ан;

лейкоцитарлы формуланың солғ а жылжуы, жас гранулоциттер, промиелоциттер, миелоциттер, миелобластар, бластар саны кө п емес (1-2%). Клиникасына гранулоциттердің барлық тү рлері тә н —жедел лейкоздан айырмашылығ ы «провала» феномені жоқ. Сілтілі фосфатазаның нейтрофилдерде активтілігінің тө мендеуі тә н. Сонымен қ атар нейтрофилдерде сілтілі фосфатаза полицитемия, идиопатиялық миелофиброз, жү ктілік жә не инфекциялы-қ абынулық процесстерде де дамиды;

• эозинофилдер мен базофилдер санының жоғ арылауы (эозинофильно-базофильді ассоциация); базофилдер 10-15% дейін;

• тромбоциттер санының 600-1000 х 10⁹/л дейін жә не одан да кө п жоғ арылауы,
бірақ кө п науқ астардың тромбоциттер саны қ алыпты, кейбіреулерінікі тө мендеген (сирек). Осығ ан қ арамастан олардың агрегациялы функциясы бұ зылғ ан;

лимфоциттердің обсалютті саны тө мендеген;

нормохромды анемия, гемоглобин 100 г/л тө мен, қ ан жағ ындысында эритрокариоциттер анық талады.

Стернальды пунктатты зерттеу. Сү йек кемігі гиперклеткалы — миелокариоциттер жә не мегакариоциттер жоғ арылағ ан, гранулоциттер саны ө скен, гранулоцитарлы элементтер қ атары анық талады. Митоз саны 4-5 есе жоғ арылағ ан. Бластар мен промиелоциттер барлық жасушалардан 10% аспайды. Базофилдер мен эозинофилдер дең гейінің жоғ арылауы тә н. В цитоплазме нейтрофильдер қ атарындағ ы миелоциттер мен метамиелоциттердің цитоплазмасында ірі тү йіршіктер анық талады.

Эритропоэз тө мендеген, сү йек кемігінде эритрокариоциттер азайғ ан, бірақ олардың жетілуі бұ зылмағ ан, мегалобласты элементтер байқ алады.

Гранулоциттер/эритроциттер қ атынасы 10: 1-30: 1 (нормада 2: 1-4: 1). Бұ л гранулоцитопоэздің басымдылығ ын кө рсетеді.

Мық ын сү йегі қ анатының трепанобиоптатта зерттеу. Гранулоцитарлы қ атардағ ы жасушалардың ә ртү рлі сатыда жоғ арылауы, қ ұ рамында таяқ шаядролы жә не сегментоядролы нейтрофилдер; бласты жасушалар; гиперплазияланғ ан мегакариоцитарлы ө сінділер болады; эритропоэз сақ талғ ан.

Арнайы препараттармен бояғ анда (кү міспен импрегнация) III типті коллагеннің жоғ арылауы анық талады, сә йкес ретикулинді фиброз дамиды ('/₂ науқ астарда). жоғ арғ ы фиброз кө кбауырдың ұ лғ аю дә режесін кө рсетеді.

Цитогенетикалық анализ. 90% созылмалы миелоидты лейко­збен науқ астанатындардың сү йек кемігі мен ядролы жасушалы қ анында филадельфиялық хромосома кездеседі — t(9; 22)(q34; q11). Фила­дельфиялық хромосома қ анның барлық жасушаларында болады (эритробластарда, гранулоциттерде, моноциттарда, мегакариоциттарда), кө бінесе Т-лимфоциттер болмайды.

Қ анның биохимиялық анализі:

• Қ анда зә р қ ышқ ылының жоғ арылауынан гранулоциттер ыдырайды, сә йкес гиперурикемия, урикозурия дамиды. Зә р қ ышқ ылының жоғ арылауы зә р тас ауруына ә келеді (айқ ын немесе жасырын). Гиперурикемияда цитостатикалық терапия ә серінен лейкозды жасушаларының лизисі кү шейеді; Бауыр мен кө кбауырды УДЗ —осы мү шелердің ұ лғ аюы анық талады, ә сіресе кө кбауыр. Кейде инфаркт белгілері де болады.

К.М. Абулкадыров (1996) миелолейкоздың созылмалы фазасының критериилерін кө рсетеді:

1. біріккен немесе жеке бауыр мен кө кбауырдың ұ лғ аюы;

2. шеткі қ анда лейкоциттер 80 х 10⁹/л жоғ ары;

3. лейкоцитарлы формула солғ а ығ ысқ ан, миелобластар жә не промиелоциттер 4% кө п;

4. Сү йек кемігінің жалпы жасушалары 350 х 10⁹/л жоғ ары;

5. сү йек кемігінде жалпы бластар жә не промиелоциттер саны 8%;

6. сү йек кемігіндегі нейтрофильді қ атардағ ы жасушалардың бласты тү рі
85%;

7. сү йек кемігіндегі эритроидты қ атардағ ы жасушалар 5%;

8. сү йек кемігінде жалпы базофильді жә не эозинофильді қ атардағ ы жасушалар
6.5%;

9. шеткі қ анда нейтрофилдердің сілтілі фосфатаза белсенділігі 20% жоғ ары, коэффициенті 0.25% жоғ ары;

10. трепанобиоптатта гранулоцитарлы ө сінді жасушаларының ә серінен гемопоэтикалық тканнің гиперплазиясы (мегакариоцитарлымен қ оса).

Созылмалы миелолейкоздың созылмалы тұ рақ ты фазасы процесстің бір қ алыптылығ ымен жә не осы фазаның 2 ден 10 жылғ а созылуымен сипатталады.

Миелопролиферативті акселерация фазасы

Кө птеген гематологтар бұ л фазаны аурудың прогрессирлеуші сатысы немесе ө ршу фазасы дейді. Акселерация фазасына процесстің моноклондылығ ы тә н, созылмалы тұ рақ ты фазада орын алады жә не поликлондығ а ауысады. Ол аурудың кү шейген симптоматикасында, ауыр ағ ымында жә не гранулопоэз жасушаларының цитогенетикалық ө згерісінде пайда болады. Поликлондылық ты жасушалар ішінде типті филадельфиялық хро­мосоманың анеуплоидты, гиперплоидты жасушалар атипті жә не кү рделі транслокациясымен дә лелдейді. Поликлондылық пайда болғ анда, эпикалық миелоидты лейкоз прогрессивті ағ ымды қ атерлі тү рге айналады, аурудың субъективті жә не объективті кө рінісі кү шейеді.

Науқ астар жағ дайының бірден нашарлауына, жалпы ә лсіздікке, ең бекке қ абілетінің тө мендеуіне, тершең дікке, дене температурасының жоғ арылауына (қ алтыраумен), сү йектегі қ ақ сап ауру сезіміне, тә бетінің тө мендеуіне, жү деуге шағ ымданады. Барлық науқ астарды кө кбауырдың ұ лғ аюымен байланысты сол қ абырғ а астындағ ы интенсивті ауру сезімі мазалайды.

Қ арап тексергенде терісі мен шырышты қ абаты бозарғ ан. Теріде кө птеген геморрагиялар кө рінеді. Акселерация фазасында сә л кө терінкі, қ оң ыр немесе қ ызғ ылт тү сті терілік лейкемидтер болады. Лейкемидтер тығ ыз консистенциялы, пальпациялағ анда ауру сезімсіз. Лейкемидтер бласты жасушалардан тұ рады.

Осы фазада экстрамедуллярлы ісікті ө су кө рінісіне лимфатикалық тү йіндердің, бауыр мен кө кбауырдың ұ лғ аюы жатады. Кө кбауыр басқ а ауруларғ а қ арағ анда қ атты ұ лғ аяды. Кө кбауырдың прогрессивті ө суі сол қ абырғ а астының ауру сезімімен жү реді. Кө кбауыр инфаркты жә не периспленит жиі дамиды, бұ л жағ дайда кө кбауыр ө лшемі ө те ұ лғ айып, қ ұ рсақ шуы естіледі. Бауыр ө лшемі де ұ лғ айып, тығ ыздалады, ауру сезімді болуы мү мкін, мұ ның бә рі бауырдағ ы миелоидты тканнің дамуымен тү сіндіріледі.

Экстрамедуллярлы ісікті ө су кө ріністеріне сү йек, буын, омыртқ адағ ы интенсивті ауру сезімі, нейролейкемия симптомдары, ө кпенің лейкозды инфильтраты, бү йрек, миокардтың спецификалық зақ ымдалуы жатады.

Акселерация фазасында клиникалық ги­перлейкоцитоз синдромы анық талады. Ол 15% науқ астарда кездеседі жә не лейкостаз ә серінен тамырлардағ ы қ ан ағ ысының бұ зылуы жә не лейкоцитарлы конгломераттардың тү зілуі тә н. Гиперлейкоцитоз синдромы лейкоциттер саны 300-800 х 10⁹/л болғ анда дамиды жә не келесі симптомдар тә н: ентігу жә не цианоз (Ө кпедегі қ ан айналымның бұ зылысынан); ОЖЖ бұ зылуы (сандырақ, галлюцинация, бас айналу, анық емес сө йлеу); кө з тү бінің ө згеруі жә не кө рудің нашарлауы (кө рудің тө мендеуі, кө з алдында шіркей мен дақ тың пайда болуы, кө ру нервінің ісінуі, торлы қ абаттың қ анталауы, веналарының кең еюі); приапизм. Аталғ ан симптомдар лейкоцитаферез сеансынан кейін азаяды.

Лабораториялық зерттеулер:

Жалпы қ ан анализі. Акселерация фазасындағ ы ө згеріс тұ рақ ты фазадай, бірақ анығ ырақ. Анемия, пойкилоцитоз, анизоцитоз, анизохромия, лейкоцитоз анық талады. Лейкоцитарлы формулағ а жас гранулоцитарлы қ атардағ ы жасушалар (промиелоциттер, миелоциттер), бласттар санының жоғ арылауы (15% дейін жә не оданда кө п) тә н. Базофилдер (20% дейін жә не оданда кө п) мен эозинофилдер жоғ ары болады. Тромбоциттер ә р науқ аста ә р тү рлі болады, кейбіреулерінде гипертромбоцитоз, тромбоцитопения сақ талады, мегатромбоциттер, мегакариоциттер фрагментінің ядролары болуы мү мкін.

Стернальды пунктатты зерттеу. Миелограммағ а тә н ерекшеліктер:

• Промиелоциттер мен бласты жасушалардың жоғ арылауы (10% жоғ ары);

• эозинофилдер мен базофилдер санының жоғ арылауы;

• мегакариоциттер санының тө мендеуі;

• қ ызыл қ ан тү зу ө сіндінің ү лкен редукциясы (созылмалы тұ рақ ты фазамен салыстырғ анда).

Мық ын сү йегін трепанобиоптатта зерттеу. Гранулоцитарлы қ атардағ ы жасушалардың жоғ арылауы анық талады, бластар мен промиелоциттер де кө бееді, бласты жасушалар жиналуы мү мкін. Эритропоэздің, сирек мегакариоцитарлы ө сіндінің азаюы тә н. аурудың ұ зақ ағ ымында жә не цитостатикалық терапияда фиброз кү шейеді.

Цитогенетикалық анализ. Тұ рақ ты фаза ағ ымындай, барлық сү йек кемігінің жасушаларында типті филадельфиялық хромосома анық талады (Т-лимфоциттерден басқ асы). 20% науқ астарда типті филадельфиялық хромосомамен қ атар Y-хромосомасын t(Рh)-у жоғ алту болады. Кейбір науқ астардың фила­дельфиялық хромосомасымен трисомия 8 жә не трисомия 8 жә не 19 бірге жү реді; кү рделі транслокации t(5; 9; 22)(qЗ1q34q11) болуы мү мкін.

В 1998 г. Каtarjian, Giles, О'Вrien, Та1раz созылмалы миелоидты лейкоздың акселерация фазасын диагностикалау критерииін ұ сынды:

Мулътивариантты анализде алынғ ан критерии:

• шеткі қ анда бласты жасушалар 15% жә не жоғ ары;

• шеткі қ анда бласты жасушалар мен промиелоциттер 30% жә не жоғ ары;

• шеткі қ анда базофилдер 20% жә не жоғ ары;

• тромбоциттер 100 х 10⁹/л тө мен(терапиямен байланыссыз);

• жаң а хромосомды аномалия.