Миастенический синдром с дефицитом холинацетилтрансферазы

Первоначально миастенический синдром описан как детская семейная миа­стения, а в дальнейшем как KMC с эпизодами апноэ. Данный KMC связан с мутацией гена CHAT, кодирующего холинацетилтрансферазу (ChAT) — энзим, ресинтезирующий ацетилхолин из ацетилкоэнзима А и холина в терми- нали аксона. Молекулярный дефект локализован в энергетически зависимых холиновых каналах нервной терминали и в системе транспорта АХ в везикулы. Мутации гена снижают экспрессию или каталитическую активность ChAT и уменьшают освобождение ацетилхолина. Электрофизиологически KMC проявляется нормальной амплитудой МПКП в период отдыха и уменьше­нием амплитуды МПКП после стимуляции с частотой 10 имп/с в течение 5 мин. У больных выявляется нормальное количество ацетилхолиновых рецепторов на концевой пластинке.

Миастенический синдром с уменьшением синаптических везикул и квантового освобождения медиатора.Изучение концевой пластинки не выявляет дефицита ацетилхолиновых ре­цепторов на постсинаптической мембране. Молекулярно-генетическая основа данного KMC не установлена. Пресинаптический дефект проявляется суще­ственным уменьшением числа освобождающихся на нервный импульс кван­тов мадиатора (т) (около 20% нормы). Уменьшение т происходит вследствие количественного уменьшения фракции готовой к немедленному выделению (п), что, в свою очередь, связано с уменьшением численной плотности синап­тических везикул (около 20% нормы). Предположительно дефект связан с на­рушением синтеза или аксонального транспорта везикул-предшественников из клеток передних рогов по нервной терминали или, что менее вероятно, с на­рушением рециклизации синаптических везикул. Точный диагноз ставится на основании электронно-микроскопического изучения концевой пластинки, из­мерением числа рецепторов концевой пластинки и электрофизиологическим изучением параметров квантового освобождения.

Ламберт-Итон-подобный синдром.Электромиографические проявления, как правило, схожи с таковыми при аутоиммунном варианте синдрома. Изучение двух пациентов в Mayo Clinic по­казало, что квантовое освобождение в ответ на нервный импульс было снижено вследствие уменьшения вероятности освобождения медиатора. Пре- и постси- наптические структуры были интактны и плотность синаптических везикул была нормальной. Дефект может быть связан с мутацией гена, определяющего функциональное состояние а-субъединицы пресинаптических потенциалзави­симых (voltage gated) P/Q-типов кальциевых каналов.

Синаптические КМС

Миастенический синдром с дефицитом ацетилхолинэстеразы.Этот KMC связан с мутациями в COLQ, ответственного за синтез ColQ, — коллагенового «хвоста» гетерометрической молекулы фермента ацетилхолинэстеразы, приводящими к развитию синдрома дефицита одноименого фермента у человека. Нервно-мышечная передача нарушается за счет уменьшения нервных терминалей и их «упаковки» шванновскими клетками, что вызывает уменьшение числа освобождающихся квантов медиатора, миопатию концевой пластинки вследствие холинергической сверхактивности, и развития десенси- тизационного или деполяризационного блока ацетилхолиновых рецепторов даже при физиологических частотах стимуляции. Дефицит АХЭ пролонгирует длительность потенциала концевой пластинки, что приводит к появлению повторного М-ответа на одиночный стимул. Цитохимиче­ское и иммуноцитохимическое исследование демонстрирует отсутствие АХЭ- экспрессии на концевой пластинке, плюс позитивная идентификация концевой пластинки со связывающим а-бунгаротоксином.

ПОСТСИНАПТИЧЕСКИЕ KMC

Все постсинаптические KMC делятся на две основные группы, связанные с первично кинетической патологией с или без дефицита рецепторов АХ и с пер­вичным дефицитом рецепторов АХ с небольшим кинетическим дефектом.

За исключением KMC, вызванного дефицитом плектина, все идентифици­рованные постсинаптические синдромы являются следствием мутаций субъе­диниц ацетилхолинового рецептора.

Slow-channel синдром (синдром медленного канала). Клинический фенотип синдрома медленного канала различен. Некото­рые вариации синдрома начинаются в раннем возрасте и вызывают тяжелую инвалидность уже к концу первого десятилетия жизни. Другие начинаются позже, прогрессируют медленно и приводят к небольшим расстройствам. По­лиморфизм клинических проявлений синдрома медленного канала связан с различными мутациями, которые были обнаружены в различных функцио­нальных доменах различных субъединиц ацетилхолинового рецептора. Опи­саны более 20 мутаций а-, b-, е-субъединиц рецептора. В большинстве случаев мутации локализованы в сегменте М2, расположенном внутри ионного канала каждой субъединицы. Также отмечаются мутации в сегменте M1 а- и b-субъединиц и экстрацеллюлярном домене а-субъединицы. Описаны две аутосомно-рецессивные мутации е-субъединицы (eP245L eL78P). Мутации в трансмембранных сегментах приводят к более тяжелым клиническим прояв­лениям, нежели в экстрацеллюлярном домене. В основе нарушений нервно-мышечной передачи лежат продленные по времени эпизоды открытия каналов рецепторов в присутствии АХ. Кроме того, холин, присутствующий в сыворотке, также открывает каналы и переводит их в состояние покоя. Эти факторы вызывают ионную перегрузку постсинаптической мембраны и миопа- тию концевых пластинок. Продленные эпизоды активности каналов вызывают более продолжительный потенциал концевой пластинки, что приводит к появ­лению повторного М-ответа на одиночный стимул. Во время физиологической активности продленный потенциал концевой пластинки подвергается лестнич­ной суммации, продуцирующей деполяризационный блок.

Fast-channel синдром (синдром быстрого канала). Является зеркальным отражением синдрома медленного канала. При этом синдроме каналы открываются патологически коротко (быстро). В основе этого лежат 3 типа дефекта:

1) уменьшение аффинности рецепторов для АХ;

2)уменьшение по времени скорости открытия каналов плюс увеличение скоро­сти их закрытия;

3) флюктуирующий способ переключения кинетических свойств канала между нормой и патологией. У каждого пораженного пациента, имеющего быстроканальную мутацию в одном аллеле, обнаруживается мутация и низкоэкспрессионная мутация во втором аллеле. Исследование концевой пла­стинки выявляет нормальное или уменьшенное количество ацетилхолиновых рецепторов. Постановка диагноза базируется на patch-clamp методике.

KMC, СВЯЗАННЫЕ С ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫМ ДЕФИЦИТОМ АЦЕТИЛХОЛИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ С ИЛИ БЕЗ НЕБОЛЬШОЙ КИНЕТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ

Этот тип KMC связан главным образом с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов, возникающим в результате различных типов гомозиготных или, что более часто, гетерозиготных рецессивных мутаций в генах субъединиц рецепторов. Были идентифицированы следующие типы мутаций: 1) пре­ждевременное окончание трансляционной цепи вследствие нарушения рамки считывания структурной перестройки, splice-site мутация (нарушение последо­вательностей нуклеотидов, кодирующих аминокислоты в ДНК) или nonsense мутаций; 2) мутации в промоторе или в сигнальном пептидном регионе; 3) missense мутации в химических группах, существенных для связывания субъеди­ниц, т.е. глюкозиляционных мест, цистеиновых петель и других химических групп, необходимых для связей; 4) несколько ошибочных мутаций, поражаю­щих как экспрессию, так и кинетику ацетилхолиновых рецепторов, но кинети­ческий дефект выражен незначительно.

Мутации, вызывающие дефицит ацетилхолиновых рецепторов, концен­трируются в основном в е-субъединице рецептора. Вероятно, экспрессия фе­тального (внутриутробного или эмбрионального) типа у-субъединицы, хотя и на низком уровне, может компенсировать отсутствие е-субъединицы. В то же время никакая другая мутация в субъединицах, кроме е-, не может быть более незаменимой. Ген, кодирующий е-субъединицы, и особенно exons coding для длинной цитоплазматической петли, имеет высокое содержание гуанина и ци­тозина, что, вероятно, и предрасполагает ДНК к реорганизации.

Миастенический синдром с дефицитом рапсина

Рапсин — рецепторассоциированный синаптический протеин массой 43 kDa, синтезируемый мышцей при участии агрина и мышечной специфиче­ской тирозинкиназы (MuSK), составляющий основу складок постсинаптической мембраны.

Мутации рапсина ассоциированы с KMC N88K в домене TPR3, это симпто­матическая гомозиготная мутация. Генотипический анализ выявил локализацию гена рапсина в 11-й хромосоме. Исследование мышей с нокаут-геном выявило уменьшение числа ацетилхолиновых рецепторов. Го­мозиготные рецессивные мутации в промоторном регионе E-box RAPSN вызывают уникальный KMC, названный средневосточным еврейским близ­кородственным синдромом, проявляющийся с рождения различной степенью выраженности птоза, дизартрии и нарушений жевания, деформацией лица с выступающей нижней челюстью и относительно сохранной силой в мышцах конечностей.

Dok 7-миастения

Dok 7-мышечный цитоплазматический протеин, который активируется MuSK и способствует агрегации ацетилхолиновых рецепторов на постсинаптической мембране. Мутации Dok 7-го гена снижают фосфорилирование и образо­вание кластеров рецепторов в митубулярной культуре ткани иннервируемых мышечных волокон, показывая уменьшение концевой пластинки при сохран­ной плотности рецепторов. Выявляется уменьшение квантового осво­бождения медиатора, снижение МПКП и ПКП. Первоначально клинический фенотип данного KMC, проявляющегося изолированным вовлечением прокси­мальных мышечных групп (limb-girdle myasthenia), был выявлен у пациентов с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов.

РЕДКИЕ СЛУЧАИ СОЧЕТАНИЯ МИАСТЕНИИ С ДРУГИМИ НЕРВНО-МЫШЕЧНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Иногда миастения может сочетаться с другими нервно-мышечными забо­леваниями как аутоиммунной, так и нейродегенеративной природы. Во всех случаях это сочетание касается классической аутоиммунной миастении, с на­личием типичных клинических, электрофизиологических и иммунологических критериев. Сочетание миастении с другими болезнями не позволяет трактовать этот микст как миастенический синдром. Наиболее часто миастения сочетает­ся с различными вариантами патологии щитовидной железы, среди которых аутоиммунный тиреоидит встречается в 19% случаев. Сочетание миастении с тиреотоксикозом отмечено до 10%, тогда как гипотиреоз встречается только в 1% случаев. Ревматоидный артрит выявляется у 4% больных. Другие сочетания миастении, например с системной красной волчанкой, тромбоцитопенической пурпурой, гемолитической анемией, витилиго, рассеянным склерозом и други­ми встречаются с частотой менее 1%. Примеры редких сочетаний миастении с другими болезнями представлены ниже.

МИАСТЕНИЯ С ПОЗДНИМ НАЧАЛОМ И БАС

Успехи фундаментальных наук расширяют представление о патогенезе бо­лезней, увеличивая количество специфических маркеров и феноменов, кото­рые используются в клинической практике в качестве критериев диагностики той или иной формы патологии. Чем шире представления о патофизиологи­ческих механизмах болезни, тем больше критериев фигурирует в постановке диагноза. Опыт доказательной медицины показывает, что только выявление всех критериев делает диагноз несомненным. Однако и этот постулат не явля­ется незыблемым, поскольку описываются клинические формы болезней, при которых не выявляется типичных электрофизиологических феноменов, специ­фических антител и других проявлений, составляющих критерии диагностики данной нозологической формы. Примером таких исследований являются мультифокальная моторная невропатия без блоков проведения и без аутоан­тител к ганглиозидам класса GM1, серонегативная миастения без антител к ацетилхолиновым рецепторам и мышечной специфической тирозинкиназе (MuSK).

Миастения и БАС — нервно-мышечные болезни, характеризующиеся схо­жестью отдельных клинических симптомов, но имеющие различные патофи­зиологические механизмы, эффективность лечения и исход. БАС — фатальное нейродегенеративное заболевание, обусловленное гибелью мотонейронов спинного мозга, проявляющееся слабостью мышц, включая бульбарную, ды­хательную и мимическую мускулатуру с вовлечением мышц туловища и ко­нечностей. Миастения является аутоиммунным заболеванием с поражением нервно-мышечного синапса, имеющим аналогичный тип двигательных нару­шений с дополнительным вовлечением экстраокулярной мускулатуры. Для ми­астении характерной является мышечная утомляемость, которая также может выявляться и у больных БАС на ранних стадиях болезни.

МИАСТЕНИЯ И НЕЙРОМИОТОНИЯ У БОЛЬНЫХ С ТИОМОЙ

Нейромиотония — синдром постоянной активности двигательных единиц и мышечных волокон, клинически проявляется периодическими болезненны­ми судорогами (крампи), ощущениями постоянного напряжения в различных группах мышц, фасцикуляциями и миокимиями. В настоящее время извест­но, что нейромиотония относится к группе болезней, связанных с патологией ионных каналов, а именно с выявлением антител к потенциалзависимым ка­лиевым каналам периферического аксона. На иммунный генез заболе­вания указывает его сочетание с другими аутоиммунными болезнями, такими как миастения, хроническая воспалительная демиелинизирующая невропатия, воспалительные миопатии (полимиозиты), тиреотоксикоз, зоб Хасимото и др.. Свидетельством паранеопластического компонента синдрома явля­ется выявление у больных с нейромиотонией опухолей различного генеза и ло­кализации, среди которых наиболее часто встречаются тимомы, бронхогенные и мелкоклеточные карциномы легких.

Тимомы выявляются у больных с миастенией и нейромиотонией примерно с одинаковой частотой (около 20%), однако весь предшествующий многолетний опыт наблюдения за большим количеством больных с миастенией не выявлял случаев сочетания этих болезней. Это обстоятельство вызывало определенное недоумение в связи с тем, что в литературе имелись отдельные публикации о сочетании нейромиотонии и миастении как у больных с наличием, так и с от­сутствием тимомы

Антитела к потенциалзависимым калиевым каналам выявляются примерно у 40% больных с нейромиотонией. Эти же антитела могут быть обнару­жены и при других клинических формах синдромов гиперактивности двига­тельных единиц и мышечных волокон, таких как cramp-fasciculation, rippling muscle syndrome и facial myokymia. У 20% больных нейромиотония соче­тается с тимомой, а у 70% — с миастенией и с повышением уровня аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам. У 20% больных нейромиотонией увеличение концентрации антител к ацетилхолиновым рецепторам выявляется даже при отсутствии миастении. Вместе с тем, несмотря на частое сочетание нейромиотонии с тимомой, увеличения уровня антител к поперечнополосатым мышцам отмечено не было

Миастения и полиомиелитический синдром

Постполиомиелитический синдром (ППС) — заболевание, проявляющее­ся усугублением мышечной слабости и гипотрофий, возникающих через 20­-40 лет после перенесенного полиомиелита. Патофизиологической предпосыл­кой ППС является образование после полиомиелита гигантских двигательных единиц, включающих в себя число мышечных волокон, в 30-40 раз превы­шающее первоначальное их количество, что позволяет в определенной степени компенсировать потерю мотонейронов спинного мозга. Основной причиной начала ППС является преобладание процессов денервации мышечных волокон над компенсаторными возможностями мотонейронов к реиннервации.

ППС — состояние, характеризующееся вновь нарастающей слабостью и амиотрофиями у больных с перенесенным полиомиелитом. В 85% случаев син­дром дебютирует через 40 лет после перенесенного ранее полиомиелита, чаще всего слабость проявляется в пораженных ранее мышцах. Однако ППС может наблюдаться и у больных с непаралитическими формами полиомиелита, при которых вовлекаются в процесс группы мышц с субклиническими изменения­ми. В настоящий момент считается, что ППС не связан с персистенцией ви­руса полиомиелита, что подтверждается отсутствием повышения титра антител к вирусу. Однако существуют единичные работы, в которых авторы допу­скают возможность хронического течения полиомиелита.

В зарубежной литературе обсуждается вопрос о возможности нарушения нервно-мышечной передачи у больных с ППС. Клиническим прояв-

лением такого нарушения является синдром патологической мышечной утом­ляемости, характерной и для миастении и миастенических синдромов. При этом введение антихолинэстеразных препаратов несколько уменьшает, но не устраняет мышечную слабость у больных с поражением мотонейронов спин­ного мозга, тогда как при миастении введение антихолинэстеразных препаратов значительно увеличивает силу мышц, отдельные группы которых могут восстановить ее до нормы. Электрофизиологическим подтверждением нарушения нервно-мышечной передачи является увеличение джиттера и по­явление декремента амплитуды каждого последующего М-ответа в серии при ритмической электрической стимуляции нерва частотой 3 импульса в секунду. Величины джиттера и декремента значительно уменьшаются после введения антихолинэстеразных препаратов, улучшающих нервно-мышечную передачу.

Причина появления ППС до сих пор окончательно не установлена. Описа­ны два механизма его возникновения: «центральный» и «периферический». Патофизиологическими предпосылками к развитию ППС является наличие гигантских двигательных единиц, образовавшихся в результате интенсивных процессов реиннервации в период восстановления после полиомиелита. Не­смотря на кажущуюся клинически достаточную компенсацию двигательных нарушений, полного восстановления функциональных возможностей двига­тельных единиц не происходит, имеются умеренные нарушения проведения нервного импульса в терминалях аксонов и синапсах. После периода восстанов­ления наступает длительный период стабильности, при котором, тем не менее, имеет место денервация единичных мышечных волокон из-за несостоятель­ности терминалей аксонов периферических нервов. Однако денервированные мышечные волокна подвергаются повторной реиннервации другими аксонами. В результате этого процесса происходит медленное перераспределение мышеч­ных волокон в двигательных единицах без нарастания мышечной слабости и снижения амплитуды М-ответа. При этом спонтанная активность мышечных волокон (ПФ и ПОВ) при ЭМГ-обследовании может не наблюдаться либо вы­ражена минимально. Увеличение мышечной слабости происходит только тогда, когда процесс денервации начинает преобладать над процессом реиннервации. Это сопровождается гибелью большого числа мышечных волокон, нарастани­ем мышечных гипотрофий, снижением амплитуды М-ответа и увеличением выраженности спонтанной активности, характерных для ППС.

Причиной «центрального» механизма считается естественное возрастное обеднение спинного мозга мотонейронами (апоптоз), что у здоровых людей приводит к частичной денервации с последующей быстрой реиннервацией, в то время как у больных, перенесших полиомиелит, возможности реиннерва­ции к этому времени уже полностью исчерпаны. Одной из причин «перифе­рического» механизма развития ППС считают возрастное снижение гормона роста и инсулиноподобного фактора роста, который, в свою очередь, стимули­рует процессы реиннервации, однако отсутствие эффекта от лечения инсулино­подобным фактором роста позволяет в этом усомниться

На данный момент не существует какого-то эффективного лечения ППС. Проводились безуспешные попытки лечения калимином, глюкокортикоидными препаратами, инсулиноподобным фактором роста, внутривенным введе­нием человеческого иммуноглобулина.