Иммундық жасушалардың өзара байланыстары

Т- лимфоциттері айырша безде жетіліп шық қ анда ү стерінде Т-жасушалық антиген танитын рецепторымен, (ТАГРР) антигенмен кездесуге дайын болып, шеткі лимфа органдарына орналасады. Бұ л рецептор екі полипептидтік тізбек рецептордан тұ ратын – гетеродимер, жасуша сыртына вариабельды жә не тұ рақ ты екі домен тү рінде жыйырылып орналасқ ан. Т-лимфоциттерінің кө бінің рецепторлары альфа- жә не бета-тізбектерінен тұ рады. Сондық тан оларды кейде альфа-бета-Т-лимфоциттері дейді.

Вариабельді домен организмге тү скен қ андай антиген болса да, тануды ө зінің сансыз кө п рецепторларымен қ амтамасыз етеді. Т-лимфоциттің ә рбір рецепторы тек қ ана бір антигенді таниды. Т-лимфоцит антигенді танығ аннан кейін иммундық жауап толық жү руі ү шін кө бейіп (бө лінумен), ө зінің алғ ашқ ы арнайылығ ын сақ тағ ан бір топ Т-лимфоциттері қ ұ рылады. Барлық Т-лимфоциттерде ТАГРР нековаленті бес трансмембраналық белоктармен (гамма, дельта, эпсилон, дзета, эта) байланысып, бір комплекс қ ұ рады. Осы белоктарды жетілген бір молекуланы – СДЗ дейді. СДЗ молекуласының негізгі функциясы антигентанитын альфа-бета тізбегінен жасуша ішіне сигнал беріп, жасушаны белсендіріп, кө бейтеді. Сө йтіп, ТАГРР-альфа-бета тізбегі жә не СДЗ молекуласынан тұ ратын комплекс жасалынады. Бұ л – комплекс функциясымен біріккен, бір тұ тас қ ұ рылыс.

Т-лимфоциттердің антиген тануы ерекше. Антигендер (бактериялар, вирус, басқ а клеткалар) немесе аутологиялық қ ұ рылыстар (аутоантиген) ә уелі макрофагда жә не басқ а жасушаларда ферментпен қ ортылып (процессинг), олардың (белок, пептид) антиген бө лшегі, амин қ ышқ ылдарының қ алдығ ы, бө тен антигеннің эпитобы гистосә йкестіктің басты комплексінің антигенімен бірге макрофаг ү стіне шығ арылады да, Т-лимфоциттеріне ұ сынылады.

Т-лимфоциттер – ұ зақ (15-20 жыл) ө мір сү ретін, қ анайналымында жай қ озғ алатын, жаң а тү рлерінің ө німі баяу жү ретін лимфоциттер. Сондық тан Т-жасушалық иммунды тапшылық тың қ алпына келуі де тез болмайды. Шеткі қ андағ ы барлық лимфоциттердің 55-75 пайызы Т-лимофциттер, кө к бауырда – 60 пайыз, лимфа тү йіндерінде – 70 пайыз. Т-лимофциттердің ү стінде ТАГРР-дан басқ а:

1) қ ойдың эритроциттеріне рецептор бар, оны СД2 дейді;

2) Ө сімдіктік митогендерге рецептор: фитогемагглютин (бұ ршақ тан алынғ ан белок) жә не конканавалин А;

3) интерлейкиндерге рецептор (ИЛ-1, ИЛ-2);

4) гистосә йкестіктің басты комплексінің 1 класс антиген (трансплантация антигені) рецепторы.

Т-лимфоциттері ү стіндегі гликопротеинннің айырмашылығ ымен СД4+ жә не СД8+ бө лінеді. Тимуста жү ргенде бұ л жасушалар бір-бірінен айырылмайды, ө йткені бір жасушада екі бірдей белок болады.

СД4+лимфоциттерінің аты – Т-лимфоциттер – хелперлер, ынталандырушылар, олардың шеткі қ андағ ы саны жалпы лимфоциттердің 55-60 пайызын қ ұ райды.

СД8+лимфоциттерінің аты – Т-лимфоциттер – супрессорлар, олардың шеткі қ андағ ы саны 20-30 пайыз.

Т-лимфоциттердің осы екі субпопуляциясы иммуниет реттеуші жасушаларғ а жатады. Олардың организмдегі ө зара қ атынасына байланысты иммундық жауап жү реді. Осы қ арым-қ атынас ә р адамда ә ртү рлі, генетикалық ерекшелікке байланысты деген ұ ғ ым бар. Орта есеппен осы қ атынас қ алыпты жағ дайда 1, 5 – 3, 5.

СД4 + лимфоциттері хелперлік функциясын атқ арады.

1) В – лимфоциттердің антидене ө ндіретін плазмалық жасушаларғ а айналуына кө мектеседі.

2) СД8 + лимфоциттерге жетілген цитотоксикалық жасушаларғ а айналуына индукция (кө мек) береді.

3) Хелпердің сигналымен макрофаг гиперсезімталдығ ы баяу жү ретін реакциясын жү ргізеді.

Т – лимфоциттер – хелперлер осы функцияларын екі субпопуляцияғ а (хелпер – 1 жә не хелпер - 2) бө лініп, ә ртү рлі цитокиндерді (интерлейкиндерді) ө ндірумен атқ арады.

Т – лимфоциттер – хелперлер 1 – тү рі (Тх1) – гамма - интерферон, ИЛ – 2 жә не альфа –ісік некроз факторын (ОНФ) ө ндіреді. Бұ л цитокиндер макрофагтарды, ЕК – жасушаларды, Т – лимфоцит-киллерлердің цитотоксикалық жетілуін белсендіріп, жасушалық иммундық жауаптың дамуын (жасушаішіндегі жұ қ пағ а да) қ амтамасыз етеді.

Т-лимфоциттер – хелперлер – 2-тү рі (Тх2), гуморальдық иммундық жауабының дамуына міндетті, оның ішінде IgE ө ндіретін ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 интерлейкиндерді шығ арады. Интерлейкин – 10 – хелпер – 1-дің функциясын тежейді, яғ ни жасушалық иммунитетті басады.

Белсенген Тх2-нің мембранасында – иммуноглобулиндер ә улетінің тежегіш молекуласы (LAG-3) пайда болады.

Т-хелпер – 1 жә не 2-тү рінің арасында байланысты сақ тауғ а ИЛ – 12 қ атысады. Макрофагтар ИЛ-12 ө ндіреді. ИЛ-12 Т-хелпер-1-ді кө бейтіп, жасушалық иммунитетті кө тереді. Басқ а ө те маң ызды цитокин – гамма-интерферон Т-хелпер-2-нің функциясын басады.

Сө йтіп, хелпер-1 мен хелпер-2 ө здерінің цитокин ө німдерімен бірін-бірі тежеп иммун жү йесінің тепе-тең дігін сақ тайды.

Мысалы: ТХО антиген ұ сынатын макрофагтан ИЛ-12 сигналын алып, Тх1 шығ арады. ТХО екінші сигналды базаофильден ИЛ-4 арқ ылы алып, Тх2 шығ арады. Ә рі қ арай Тх1 шығ аратын цитокиндері:

а) альфа ОНФ (ісік некроз факторы), гамма – ИФН (интерферонды) макрофагтар мен ЕК–ді (табиғ и киллер) белсендіреді жә не гамма ИФН – хелпер-2-нің функциясын басады.

б) ИЛ-2 (интерлейкин -2) Т-лимфоцитті (СД8+) цитотоксикалық (арнайы киллер) жасушағ а айналдырады.

Т-лимфоцит-хелпер-2 интерлейкин-4-5-13 ө ндіріп В-лимфоцитті белсендіріп, плазмалық жасушаларғ а айналдырады. ИЛ-10 хелпер-2-ден шығ ып Тх1-дің жұ мысын басады, ал гамма-интерферондікі – керісінше.

1–сызба, Т-лимфоцит-хелпердің 1-2 тү рге (Тх1-Тх2) жетілуі.

Интерлейкин-12 хелпер-1-дің жетілуін, одан кейін оның кө беюін белсендіреді. Интерлейкин-4 хелпер-2-ге сондай ә сер етеді.

Тх1 жә не Тх2 адам организмінің кө птеген патологиясына жауапты. Мысалы: Тх1 функциясы кө п тармақ ты бытыраң қ ы склерозда, инсулинтә уелді қ ант диабетінде, аутоиммунды тиреоидитте, Крон ауруында, аллотрансплантаттың бө лінуінде, ұ рық тың ү йреншікті тү сіп қ алуында жә не басқ адай дамуында басым жү реді. Тх2 қ алыпты жү ктілікте, трансплантат толеранттылығ ында, идиопатикалық ө кпе фиброзында, дамымалы жү йелі склерозда тез дамығ ан. Ол АИВ ауруында жә не аллергиялы патологияларда басым жү реді.

Т-хелперлерді иммундық жауабының «дирижері» дейді. Қ алыпты жағ дайда жә не иммунопатологияда иммундық жауаптың бағ ыты-ағ ымы Т-хелперлердің 1-жә не 2-тү рінің функциясына байланысты.

4 - кесте. Хелперлердің 1– жә не 2-тү рінің салыстырмалы сипаттары

Т-хелпер-2 супрессорлық ә сері бар ИЛ-10–ды ө ндіріп иммундық жауапты реттеуге қ атысады.

Т-лимфоцит, СД8+киллер – супрессор деп аталады. Егерде ү стің гі фенотипі СД+СД28+ болса, олар киллерлер, ал фенотипі СД+СД28 болса, олар - супрессорлар (М.Е. North жә не, 1998) болып табылады.

СД8+ негізгі функциясы – цитотоксикалық. Олар арнайы жасушалық иммунитет реакциясына, аллотрансплантатты алшақ тауғ а, аутоиммунитет реакциясына қ атысады, ісік жә не ішінде вирусы бар жасушаларды жояды.

Сө йтіп, Т-киллерлер нысана заттарды (клеткаларды) жойып, организмнің ішкі ортасының генетикалық тұ рақ тылығ ын қ амтамасыз етеді.

Тыныштық жағ дайда жетілген СД8+ жасушалары қ анда жә не екіншілік лимфатикалық органдарда тыныш, ешнә рсеге қ атысы жоқ «ө мір» ө ткізеді. Жетілген Т-киллерге айналу ү шін бірнеше жағ дай керек. Біріншіден, бө где антигенді тану; екіншіден, оларғ а қ арсы ә сер ететін арнайы Т-киллерлердің клонын қ ұ ру ү шін уақ ыт керек; СД8+жасушаларының ү стінде антиген танитын рецепторлары бар. СД8+ (киллер) бү тін антигенді танымайды, антиген ұ сынатын жасушаның ұ сынғ ан ГКГ (гистосә йкестіктің басты комплексі) молекуласымен қ осылғ ан антигеннің пептидін таниды.

Бұ рын айтқ андай, СД4+жасушалары (Т-лимфоциттер-хелперлер) пептидті антиген ұ сынатын жасушалардың ү стінде гистосә йкестіктің ІІ-антиген молекуласымен қ осылғ ан болса ғ ана таныйды. Қ алыпты жағ дайда антиген ұ сынатын жасушалар кө п емес: антигенді жұ тып, ферменттер мен белоктарғ а бө лшектеп, кесілген-пептидтерге гистосә йкестіктің ІІ-антиген молекуласын қ осып, жасуша ү стіне шығ арады. Осындай антиген ұ сынатын жасушалар – моноциттер – макрофагтар, В-лимфоциттер жә не дендриттік жасушалар. Тек осы жағ дайда ғ ана СД4+жасушасы (хелпер) экзогендік антигенді (пептидті) танып, белсеніп, кө бейіп, хелпер – 1 жә не хелпер – 2 жасушаларына айналады.

Т-лимфоцит – киллер (СД8+) пептиді гистосә йкестік молекуласының 1-класының қ ұ рамында белсенділік танытады. Гистосә йкестіктің 1-кластық молекуласы организмнің барлық ядролы жасушаларында бар. Осығ ан байланысты организмдегі гемостаздық жасуша ішінде болатын ө згерістері, гистосә йкестіктің 1-кластық молекуласымен қ осылғ ан эндогендік пептид жасуша мембранасында кө рінеді. Жасушаның гомеостазының ө згеруі, жасушаны организмге бө тен етеді (мысалы, мутация немесе ішінде вирусы бар жасушалар). СД8+киллерлер оларды пептид арқ ылы танып, белсеніп, ө згерген жасушаларды ыдыратады. Сондық тан, СД8+киллер жасушалары гистосә йкестіктің 1-кластық молекуласымен қ осып, организмнің ішкі ортасының тұ рақ тылығ ын бақ ылайды. Жасуша ішінде орналасқ ан паразиттер мен вирустардың антигендері гистосә йкестіктің 1 - молекуласы қ осылғ ан экзогенді пептидтермен ұ сынылады.

Цитотоксикалық СД8+жасушаларының жетілуіне керекті жағ дай: бө тен пептидті танығ аннан кейін СД8+жасушаларының бө лініп, кө беюі ү шін, СД4+(хелперден) қ осымша хабар алады. Хелпер сигналды ИЛ-2 ө ндіруі арқ ылы береді. Осының нә тижесінде клеткалық иммундық жауап беретін, жетімді потенциалы бар, бір топ клеткалар пайда болады. СД8+жасушаларында осы хабарды қ абылдау ү шін ИЛ-2 рецепторы бар.

Мысалы, ішінде вирусы бар жасушаның цитотоксикалық реакциямен қ ирап, бү лінуін кө рсетейік. Вирустар зақ ымданғ ан мү шенің жасушаларына кіреді, сонымен бірге оларды макрофагтар ұ стап жұ тады да, кейін оны бө лшектеп, гистосә йкестіктің ІІ-класты молекуласымен пептидті СД4+хелперге ұ сынады. Макрофаг сол мезгілде ИЛ-1–ді ө ндіріп жә не иммундық жауабына интерлейкин жү йесі қ осылады. Интерлейкин-1 арқ ылы хабар алғ ан, антигенді танығ ан (пептид+ГКГІІ-класс молекуласы) СД4+хелпер ИЛ-2 ө ндіріп, СД8+ге хабар береді. Бұ ғ ан дейін СД8+вирусы бар жасуша пептидпен гистосә йкестіктің І-класс молекуласымен қ осылғ ан (антигенді) пептидті таниды. ИЛ-2 хабары СД8+цитотоксикалық жасушаларын кө бейтіп, вирусқ а қ арсы арнайы цитотоксикалық киллер жасушаларын да кө бейтеді. Ол осы цитотоксикалық киллерлер вирусы бар жасушаларды ыдыратады. Жасушалық иммундық жауаппен бірге, гуморальдық иммундық жауапты дамып, вирусқ а арнайы антиденелер пайда болады.

Цитолиздік процестің этаптары:

1) ә серленген (киллер) жә не нысана (вирусы бар клетка) жасушамен арнайы жанасулық орнығ ады;

2) екінші этапта киллер (ө лтіретін соқ қ ы) нысана жасушағ а ыдырататын (лизис-еритін) ә сер етеді;

3) нысана жасушасы ыдырайды;

4) киллер бұ дан кейін нысанадан бө лініп шығ ып, тағ ы да бірнеше цитолизистік реакция жү ргізеді.

Бұ л процесті «бағ дарламалы лизис» деп те атайды. Ө лі вирустық вакциналар СД8+лимфоциттерді белсендірмейді. Ө йткені, олар жасуша ішіне кіре алмайды да, СД8+жасушалары танылмайды.

Белсенген Т-жасушалар кейде цитотоксикалық ә сер бермеуі мү мкін. Эпитоптық (пептидтің) Т-лимфоциттердің антиген танитын рецептормен байланысы, Т-жасушаларды тү гел немесе жарым-жартылай белсендіреді, не белсендірмейді.

Трансдукция хабары жасушағ а кірді ме, болмаса жолда тоқ тап қ алды ма, бұ л пептидтің ынталандыру қ абілетіне байланысты.

Т-лимфоциттердің жә не антиген ұ сынатын жасушалардың иммундық жауабындағ ы қ арым-қ атынасы тұ рақ ты болу ү шін, қ осалқ ы сигналдардың (Ко-стимулирующие сигналы) маң ызы зор. Ол – Т-лимфоциттеріндегі LFA-1 белогының антиген ұ сынатын жасушаның сондай (ICAM-1) белогымен байланысуы. Т-лимфоциттердің ү стіндегі СД28 белогы антиген ұ сынатын жасушалардың СД80 белогымен байланысады. Т-лимфоциттердің толық белсенуіне СД28 бен СД80-нің байланысы ө те қ ажет. Егерде бұ л байланыс болмаса, Т-лимфоциттер анергияғ а немесе апоптозғ а шалдығ ады. Жасушалар дең гейіндегі иммундық жауабын реттеуге қ атысатын басқ а да молекулалардың Ко-белсендіруі белгілі. (Мысалы, СД40-СД40 лиганд, СД86-СД154 жә не басқ алар).