Гемолиздік анемиялар

Бұ л анемиялардың даму жолдарында эритроциттердің ө ндірілуінен ыдырауының басым болып кетуі маң ызды орын алады. Эритроциттердің ыдырауы (эритродиерез) кү шеюі тұ қ ым қ уатын жә не жү ре пайда болғ ан себептерден болады. Сол себепті гемолиздік анемияларды тұ қ ым қ уатын жә не жү ре пайда болғ ан – деп ажыратады.

Тұ қ ым қ уатын гемолиздік анемиялар:

● мембранопатиялар;

● энзимопатиялар;

● гемоглобинопатиялар –деп ажыратылады.

Тұ қ ым қ уатын мембранопатиялар. Эритроциттердің мембранасы фосфолипидтік екі қ абаттан жә не гликопротеидтерден, гликофориннен (ГФА, ГФС), кө птеген нә руыздардан тұ рады (-сурет).

- сурет. Эритроцит мембранасы.

Гендік ақ аулардың нә тижесінде тұ қ ым қ уатын мембранопатиялар эритроциттердің мембаранасындағ ы бір нә руыздың (спектрин, анкирин, протеин 4.1) немесе бір фосфолипидтің болмауымен сипатталады. Содан микросферцитоз, овалоцитоз, стоматоцитоз, акантоцитоз – деп аталатын гемолиздік анемиялар дамиды. Олардың ішінде тұ қ ым қ уатын микросфероцитоз (Минковский-Шоффар ауруы) жиірек кездеседі. Бұ л ауру дамуында эритроциттердің мембранасының астында болатын нә руыз анкирин немесе спектрин болмағ андық тан, олардың екіжақ ты ойыстығ ы жоғ алып кетеді. Содан эритроциттер шарғ а айналады. Қ алыпты жағ дайларда эритроциттер тар саң ылаулар арқ ылы ө ткенде, толық ү рілмеген шар сияқ ты, ө здерінің сыртқ ы пішінін ө згертіп жең іл ө тіп кетеді. Олардың бұ лай пішінін ө згерту қ абілеті мембраналарының қ ұ рамындағ ы нә руыздар (гликофорин т.б.) мен цитоплазмасындағ ы нә руыздардың (спектрин, анкирин, нә руыз 4.1) ө зара ә рекеттесулері арқ ылы қ амтамасыз етіледі (- сур.). Ал, сфероциттерге айналғ ан эритроциттер тар саң ылаулар арқ ылы ө ту жолдарында, сыртқ ы пішінін ө згерту қ абілетін жоғ алтады. Сол себепті кө кбауырдың қ ойнауларынан жә не қ ойнау аралық тар кең істіктерінен ө ткенде эритроциттердің мембранасының жекелеген бө лшектері макрофагтармен қ абылып алынады (- сурет) Осыдан сфероциттер біртіндеп микросфероциттерге айналады, олардың тіршілік ұ зақ тығ ы (120 кү ннің орнына 8-14 кү нге дейін) қ ысқ арады; механикалық жә не осмостық тө зімділіктері тө мендейді; кө кбауыр макрофагоциттерінде жасуша ішіндегі гемолиз болады. Содан спленомегалия дамиды. Бү л анемия микросфероциттік гемолиздік анемия делінеді. Ұ рпақ тан ұ рпақ қ а аутосомды-ү стем тү рде беріледі. Туа біткен микросфероцитоз кезінде қ анда ретикулоциттердің саны кө бейеді.

- сур. Микросфероцитоз дамуы.

Стоматоцитоз сирек кездесетін аутосомды-ү стем тү рде ұ рпақ қ а тарайтын тұ қ ым қ уатын ауру. Бұ л кезде эритроциттер мембранасының натрий катион-дарына ө ткізгіштігі кө теріледі. Тұ қ ым қ уатын овалоцитоз α - жә не β -спектриндердің, спектрин мен протеин 4.1 байланысуларының ақ ауларынан дамиды. Туа біткен стоматоцитоз, овалоцитоз кездерінде қ алыпты гемоглобин мен бірге гемоглобин S бір мезгілде тү зіледі. Ол эритроциттердің орташа тіршілік ұ зақ тығ ын қ ысқ артпайды, тек 10-15% науқ астарда тамыр ішінде шамалы гемолиз дамуына ә келеді. Сонымен бірге маскү немдерде, қ атерлі ө спелер кездерінде, қ ан тамырлары мен ө т жолдарының аурулары кездерінде стоматоцитоздың жү ре пайда болғ ан тү рлері кездеседі.

Акантоцитоз эритроциттердің мембраналарында гендік ақ аулардың нә тижесінде тө мен тығ ыздық ты жә не ө те тө мен тығ ыздық ты липопротеидтердің болмауынан дамиды. Сондық тан эритроциттер тез гемолизге ұ шырайды.

Тұ қ ым қ уатын энзимопатиялар. Гендік ақ аулардың нә тижесінде эритроциттерде кө мірсулары алмасуының гликолиздік жә не пентоздық -фосфаттық жолдарын қ амтамасыз ететін ферменттердің тү зілуі бұ зылады немесе белсенділігі тө мендейді. Фосфофруктоза жеткіліксіз болғ анда эритроциттер глюкозаны қ орыта алмайды. Пируваткиназа тапшы болса эритроциттерде анаэробтық гликолиз тежеледі, эритроциттерде 2, 3-диглицерофосфат тү зілуі азаяды. Глюкоза-6-фосфодегидрогеназа ферментінің гендік ақ ауы нә тижесінде никотинамиддинуклеотид фосфаттың тотық сызданғ ан (НАДФН₂) тү рі тотық қ ан тү ріне (НАДФ) ауыспауынан тотық қ ан глутатион тотық сызданбайды. Содан тотық сызданғ ан глутатионның мө лшері азаяды. Сол себепті тотық сызданғ ан глутатионның антиоксиданттық ә сері болмауынан, ә ртү рлі дә рілер, химиялық заттар эритроциттердің мембраналарында липидтердің асқ ын тотығ уын туындатады. Пайда болғ ан белсенді бос радикалдар гемоглобин молекуласы мен эритроциттердің мембранасындағ ы нә руыздардың SH-топтарын тотық тырады, гемоглобин тү йіршіктеліп тұ нбағ а ауысады жә не эритроциттердің мембранасының ішкі бетімен байланысады. Осыдан мембраналардың ө ткізгіштігі кө теріледі; эритроциттерде иондық тепе-тең діктің ө згерістері болып, олардың осмостық тұ рақ тылығ ы тө мендейді де, тотық тырғ ыш дә рілер қ абылдағ анда тамыр ішінде гемолиз пайда болады (-сурет).

- сурет. Глюкоза-6-фосфодегидрогеназа тапшылық ты анемия.

Дә рілер қ абылданбағ анда науқ ас адамдарда гемолиздің асқ ынуы байқ ал-мауы, бірақ сү лде анемия дамуы, мү мкін. Тез дамитын гемолиз дә рі қ абылдағ ан-нан 2-3 кү ннен кейін пайда болады, эритроциттер мен гемоглобин тез азаяды, сарғ ыштану, гемоглобинурия дамиды. Бұ л анемия глюкоза-6-фосфодегидрогеназа тапшылық ты анемия делінеді, ұ рпақ тан ұ рпақ қ а жыныстық Х-хромосомамен тіркесіп, ү стем тү рде беріледі. Сондық тан негізінен ер адамдар ауырады. Қ анда нормохромдық жә не нормоциттік анемия дамиды. Сү йек кемігінде эритропоез артып, шеткері қ анғ а кө птеп ретикулоциттер шығ арылады.

Осындай жағ дай эритроциттеррдің ішінде гликолиздік ферменттер жеткіліксіз болуынан да дамиды. Ө йткені эритроциттердің тіршілігі гликолиздік жолмен ө ндірілген АТФ энергиясымен қ амтамасыз етіледі. Мә селен, пируват-киназа ферментінің тапшылығ ы ұ рпақ қ а аутосомдық -бә сең кі жолмен тарайды. Эритроциттерде АТФ аз ө ндірілуінен олардың мембранасының функциясы бұ зылады. Сол себепті эритроциттер мен ретикулоциттер бір ядролы макрофагтар жү йесінде ыдыратылады. Науқ астарда тамыр сыртында созылмалы гемолиз болады, шеткері қ анда анизопойкилоцитоз, ретикулоцитоз байқ алады, бірен-саран эритробластар (нормобластар) пайда болуы мү мкін. Олар дененің сарғ ыштануымен, кө кбаурдың ұ лғ аюымен қ абаттасады.

Энзимопатиялардың барлық тү рлерінің даму жолдарында:

√ эритроциттерде зат алмасуы бұ зылыстарынан энергияның тапшылығ ы,

√ тотық қ ан глутатионның тотық сыздануы баяулауынан мембраналарда липидтердің асқ ын тоығ уы артып кетуі,

√ асқ ын тотық ө німдердің жиналып қ алуы, мембраналардың липидтік жә не нә руыздық қ ұ рамбө лшектерінің бү ліністері,

√ гемоглобин молекуласының бастапқ ы табиғ атын жоғ алтуы жә не олардың эритроциттердің ішінде Гейнц денешіктері тү рінде жиналуы,

√ иондық насостардың қ ызметтері бұ зылуы,

√ жасушалардың ісініп кетуі - маң ызды орын алады.

Эритроциттер тар саң ылаулар арқ ылы ө ту кезінде деформациялық қ абілетінен айырылғ андық тан олар кө кбауыр макрофагтарымен фагоциттелінеді. Содан гемолиздік сарғ ыштану жә не спленомегалия дамиды.

Энзимопатиялар кездерінде жалпы қ анайналымғ а липидтердің асқ ын тотығ уын туындататын зат (дә рі-дә рмек, химиялық улы зат т.б.) тү суі антиоксиданттық жү йенің жіті жеткіліксіздігіне ә келіп майлардың асқ ын тотығ уын қ атты арттырады, мембраналарды бү лдіреді. Бү лінген эритроциттерді жою ү шін тез арада иммундық тетіктер қ осылады, комплементтің ә серленген қ ұ рамбө лшектері тамыр ішінде гемолиз дамуын туындатады, қ орғ аныстық гаптоглобин жү йесінің қ атты ә лсіреуінен қ анайналымнан бос гемоглобинді, кө лең ке эритроциттерді аластау кемиді. Бұ л кезде дене қ ызымы кө теріледі, қ анайналым бұ зылады, гемдік гипоксия дамиды. Қ анайналымда бос гемоглобиннің болуы айтарлық тай дерттік ә сер етпейді, ал эритроциттердің кө лең кесі болуы комплемент жү йесінің ә серленуімен қ абаттасатын гипоксия дамуын кү шейтеді. Ол ө з алдына ө кпе ісінуіне, сілейме, бү йрек қ ызметінің жіті жеткіліксіздігі дамуына ә келеді.

Тұ қ ым қ уатын гемоглобинопатиялар. Қ алыпты гемоглобин молекуласы (НвА) гем молекуласымен байланысқ ан глобиннің 2α жә не 2β тізбектерінен тұ рады (-сурет). Гемоглобиннің ақ аулары екі тү рлі топ гендердің ауытқ уларынан дамуы мү мкін:

● глобиннің α – немесе β -тізбектерінің тү зілуіне жауапты реттеуші гендер-дің мутациясынан;

● глобин тізбегінің тү зілуін қ адағ алайтын қ ұ рылымдық геннің ауытқ уынан.

-сурет. Гемоглобин молекуласының қ ұ рылымы

Бірінші жағ дайда глобиннің α -тізбегі тү зілуін қ адағ алайтын геннің ауытқ уынан, оның тү зілуі қ атты азаюы болып, α -талассемия (грек. thalassa - тең із, haima-қ ан) дамиды. Глобиннің β -тізбегінің тү зілуі бұ зылудан β -талассемия дамиды. Талассемия глобин молекуласы тү зілуі бұ зылуынан дамитын анемияның тү рі. Бұ л кезде гем молекуласының тү зілуі қ алыпты болуынан қ анда бос порфириндердің жиналып қ алуы болмайды. Талассемияның ә р тү рінде глобиннің бір жұ п тізбегі тү зілуінің азаюы басқ а жұ п тізбектердің тү зілуін арттырады.

α -талассемия кезінде 16 хромосоманың ақ ауына байланысты глобиннің α -тізбегі аз тү зіледі. Оның толық тү зілмеуі ө те сирек болады. Ө йткені α -тізбегінің тү зілуі екі жұ п гендермен қ адағ аланады Бұ л талассемия ұ рпақ тан ұ рпақ қ а аутосомды–бә сең кі тү рде беріледі. Гетерозиготты тұ лғ аларда ол жең іл ө теді. Ө йткені глобиннің β -тізбегі тұ нбағ а ауыспай, еріген кү йінде сақ талады. Бұ л анемия кезінде шеткері қ анда гипохромды эритроциттер байқ алады жә не олардың осмостық тө зімділігі тө мендейді. Глобиннің α -тізбегінің тү зілуін қ адағ алайтын ү ш геннің ө згерістерінде қ анда тө рт β -тізбегінен тұ ратын гемоглобин (НвН) пайда болады. Оны Барт гемоглобині дейді. Ол оттегіні тым қ атты байланыстырып, оны тіндерге бере алмайды. Осыдан іштегі ұ рық та осындай гемоглобин болса, онда іштегі балада тіндік асфиксия, ісіну, жү рек қ ызметінің іркілулік жеткіліксіздігі байқ алып, бала ө лі туады немесе туғ аннан кейін ілезде шетінеп кетеді.

β -талассемия кезінде 6-хромосоманың ақ ауынан глобиннің β -тізбегі тү зілуі азайып, α -тізбегі кө птеп тү зіледі. Бұ л тізбек эритроциттердің ішінде тұ нбағ а тұ нып қ алады. Оларды эритроциттерден аластау ү шін сү йек кемігінде макрофагтардың белсенділігі артып, бұ ндай эритроциттер фагоциттелінеді. Содан сү йек кемігінде гемолиз артып, дә рменсіз эритропоез дамиды. Гемолиздің нә тижесінде сү йек кемігінде эритроциттердің ө ндірілу қ арқ ыны артады. Эритропоездік тіннің аумағ ы ұ лғ аяды. Сол себепті қ аң қ а сү йектерінің қ алыптыдан ауытқ улары болады. Бұ л кезде сү йек кемігінде дә рменсіз эритропоездің нә тижесінде ішектер арқ ылы темір иондарының сің ірілуі артады. Осыдан организмде темірдің дең гейі тым кө бейіп кетеді (-сурет). Бірақ эритроциттерде темірдің дең гейі жеткіліксіз болады, зат алмасу бұ зылыстарына олардың сезімталдығ ы кө теріледі, бета-тізбектерімен жұ пталмағ ан альфа-тізбектерінің тұ нбағ а ауысуына қ абілеті артып кетеді. Қ анның оттегіге сыйымдылығ ы азаюынан гемдік гипоксия дамиды. Соғ ан жауап ретінде сү йек кемігінде эритроидтық ө скіндердің артық ө сіп-ө ніп кетуі артады. Гемоглобин тү зуге темір иондары аз пайдаланылады, бү лінген ө згерістерге ұ шырағ ан эритроциттердің тү рлері (микроциттер, нысына-тә різді эритроциттер) пайда болады. Олардың орташа тіршілік ұ зақ тығ ы қ ысқ арады, эритроциттер кө кбауырдың макрофагтарымен фагоциттелінеді. Бұ л кезде организмде (қ анда, бауырда, жү ректе, кө кбауырда т.б.) темір кө птеп жиналып қ алады. Науқ астардың бауыры, кө кбауыры ұ лғ аяды, сарғ ыштану жә не анемия дамиды.

-сурет. Бета-талассемияның патогенезі

Айқ ын β -талассемия Кули ауруы деп аталады. Бұ л кезде гомозиготтық адамдарда β -тізбегі мү лде тү зілмейді. Сонымен бірге бұ л анемияның аралық жең іл тү рлері де кездеседі. Жең іл тү рлерінде шеткері қ анда гипохромдық эритроциттер жә не микроциттер байқ алады, глобиннің α -тізбектері тұ нбағ а ауысқ андық тан эритроциттер нысана тә різдес болып ө згереді. Бұ л анемия қ ан кө рінісі бойынша темір тапшылық ты анемияғ а ұ қ сайды. Бірақ одан эритроциттердің кө птігімен жә не организмде темір иондарының қ алыпты мө лшерде болуымен ерекшеленеді.

Глобин β -тізбегінің тү зілуін қ адағ алайтын қ ұ рылымдық геннің нү ктелі мутациясынан осы тізбекте глутамин қ ышқ ылы валин аминқ ышқ ылымен ауысып кетеді де S-гемоглобин (HbS) тү зіледі. Содан орақ тә різдес жасушалы анемия дамиды.Бұ л кезде қ анның реологиялық қ абілеті ө згереді, эритро-циттердің тар саң ылаулар арқ ылы ө туінде деформациялық қ асиеті жоғ алады. Сү йек кемігінде эритроидтық ө скіндердің эритропоетинге сезімталығ ы сақ талып қ алады, бірақ оның ә серінен НвS тү зілуі артады. НвS кө п болуынан эритро-циттер цитоплазмасының тұ тқ ырлығ ы артады, гипоксияның, ацидоздың, уытты заттардың ә серлерінен бұ л гемоглобиннің еруі тө мендейді де, ол тү йіршіктеніп тұ нбағ а ауысады. Эритроциттер орақ тә різдес болып ө згереді. Осының нә тижесінде жасуша ішінде, ә сіресе гипоксия кезінде, гемолизге ұ шырайды. Эритроциттердің деформациялық қ асиеті жоғ алғ андық тан ұ сақ тамырлар арқ ылы ө туі бұ зылып, тіндерде микроциркуляция бү лінеді. Содан аяқ тарда ойық жара, сү йек некрозы, ө кпе инфаркты, нефропатия т.с.с. тіндердің ишемиялық бү ліністері пайда болады (-сурет). Кө птеген ағ залардың (кө кбауырда, бауырда, сү йек кемігінде) макрофагтар жү йесі орақ тә різдес эритроциттерді фагоциттейді. Содан дамығ ан гемолизден гиперсидеремия, дененің сарғ ыштануы, микроциттік жә не нормобластық анемия дамиды, бауыр мен кө кбауыр ұ лғ аяды.

Анемияның бұ л тү рі тропикалық Африка жә не Ү ндістанның кейбір аймақ тары тұ рғ ындарының арасында жиі кездеседі. Ол ұ рпақ тан ұ рпақ қ а аутосомдық -бә сең кі тү рде беріледі. НвS бойынша гомозиготты тұ лғ аларда анемия тым ауыр ө теді. Науқ ас адам жү рек-қ антамырлар жү йесі жеткіліксіз-дігінен, миокардта т.с.с. ағ заларда гемосидероз дамуынан бала кезінде жан тапсырады.

Қ ан ө згерістері. Тұ қ ым қ уатын гемолиздік анемиялар кездерінде эритроциттердің ө ндірілуі жиі дә рменсіз эритропоезбен қ абаттасады. Ө йткені сү йек кемігінде ядросы бар эритроциттер тым қ атты еріп кетеді. Гемолиз жиі болғ анда гипорегенерациялық анемия пайда болуы мү мкін. Қ ан жағ ымында эритроциттердің ретикулоциттер жә не ядросы бар эритроциттер сияқ ты жас тү рлерімен қ атар, бү ліністік ө згерістерге ұ шырағ ан жасушалар (микросфероциттер, орақ тә різдес, нысана тә різдес эритроциттер) пайда болады.

- сурет. Орақ тә різді жасушалы анемияның патогенезі.