ГЛАВА 5___

Дополнительные сведения и гипотезы: Тератология

Развитие организма представляет собой сложное, хорошо скоординированное сочетание таких процессов, как деление клеток, их миграция, взаимодействие, генная регуляция и дифференцировка. Любое воздействие, нарушающее эти процессы, может вызвать пороки развития зародыша. Фактически примерно половина всего числа зародышей не доживает до рождения. У большинства из них аномалии обнаруживаются на очень ранних стадиях, и такие зародыши не могут имплантироваться в стенку матки. Другие зародыши имплантируются, но не могут укрепиться в стенке матки настолько, чтобы беременность стала успешной. Таким образом, наиболее аномальные зародыши спонтанно абортируются даже до того, как женщина узнает о своей беременности (Boue et al., 1985). В одной из работ (Hertig, Rock, 1949) было показано, что у 13 из 34 зародышей в возрасте от 1 до 17 сут имелись те или иные хорошо различимые аномалии. Почти 90% плодов, абортированных до месячного возраста, были аномальными (Mikamo, 1970; Miller, Poland, 1970). С помощью чувствительного иммунологическою теста, который способен выявить наличие хорионического гонадотропина через 8 или 9 сут после оплодотворения, была установлена беременность у 112 нормальных женщин. У 67 из них в дальнейшем не обнаружилось никаких признаков беременности (Edmonds et al., 1982).

Из этого следует, что развитие многих зародышей человека нарушается рано и они недолго живут в матке. Дефекты легких, конечностей или рта не столь опасны для плода (который, находясь в организме матери, не зависит от этих органов), но они могут серьезно угрожать жизни ребенка после его рождения. Примерно 5% всех родившихся детей имеют явные уродства. Одни из них не опасны для жизни, а другие представляют собой тяжелые отклонения от нормы (McKeown, 1976).

Наука о врожденных аномалиях называется тератологией, а агенты, ответственные за их возникновение, называются тератогенами (создателями чудовищ, монстров). Тератогены действуют в течение определенных критических периодов. Для любого органа наиболее критическим периодом является время его роста и образования специфических для этого органа структур. Различные органы имеют различные критические периоды, хотя период между 15 и 60 сут беременности — критический для многих органов. Сердце формируется между 3-й и 4-й неделями, тогда как наружные половые органы наиболее чувствительны к воздействиям между 8-й и 9-й неделями. Мозг и скелет чувствительны к вредным влияниям постоянно, начиная с 3-й недели после зачатия до конца беременности и позже.

Существует много разных тератогенов. К одному из классов относятся агенты, вызывающие генные мутации. Ионизирующая радиация и некоторые лекарственные препараты вызывают разрыв хромосом и изменяют структуру ДНК. По этой причине беременным женщинам следует избегать лишних воздействий рентгеновских лучей, хотя данных о врожденных аномалиях, вызванных облучением в целях диагностики, у нас нет (Holmes, 1979). Врожденные уродства, такие, как ахондропластическая карликовость (детерминируется аутосомным доминантным геном, вызывающим развитие укороченных конечностей при нормальном туловище) или синдром Роберта (аутосомная рецессивная болезнь, при которой у ребенка наблюдаются выраженная редукция конечностей, расщепленное нёбо и сильное отставание в умственном развитии), являются примерами мутации по одному-единственному гену (наследуемой по законам Менделя). Другие врожденные заболевания обусловлены наличием лишних хромосом. К числу таких заболеваний относятся, например, синдром Дауна (наличие лишней хромосомы в 21-й паре, что вызывает умственную отсталость, пороки сердца, сохранение определенных черт, характерных для мышц плода) и синдром Клайнфельтера (наличие лишней Х-хромосомы у самца, что влечет за собой недоразвитие семенников, стерильность и небольшую задержку умственного развития).

Еще один класс тератогенов представлен вирусами. Грегг (Gregg, 1941) документально подтвердил, что у женщин, перенесших краснуху (немецкую корь) в первой трети беременности, в каждом одном из шести случаев рождались дети с катарактой, болезнями сердца и глухотой. Это были первые данные о том, что мать не полностью защищает плод от влияния внешней среды. Чем раньше вирус краснухи поражает беременную женщину, тем больше риск, что пострадает зародыш. По-видимому, первые пять недель являются критическими, потому что в это время формируются сердце, органы зрения и слуха. Эпидемия краснухи в 1963-1965 гг. вызвала гибель 20 000 плодов и рождение 30 000 детей с врожденными пороками развития. Два других вируса — цитомегаловирус и вирус простого герпеса — также являются тератогенными. Инфицирование раннего зародыша цитомегаловирусом почти всегда фатально, но заражение более поздних зародышей может

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ ЭКТОДЕРМА________________________________________ 179

привести к слепоте, глухоте, церебральному параличу и задержке умственного развития.

Микроорганизмы редко бывают тератогенными, но два из них могут оказать вредное воздействие на человеческий зародыш. Toxoplasma gondii — простейшее, переносимое кроликами и кошками (и содержащееся также в их фекалиях), может проникнуть в зародыш через плаценту и вызвать поражение мозга и глаз у плода. Treponema pallidum — возбудитель сифилиса может убить ранние плоды и вызвать врожденную глухоту при воздействии на плоды старшего возраста.

Четвертый класс тератогенов представлен также некоторыми лекарственными препаратами и, кроме того, химическими соединениями, встречающимися в природе. Тератогены были обнаружены даже в нетронутых цивилизацией альпийских лугах Скалистых гор. Там растет скунсовая капуста (Veratrum сalifornicum), которую едят овцы. У ягнят, родившихся от овец, которые питались этим растением во время беременности, нередко обнаруживаются тяжелые неврологические нарушения развития, включая циклопию, т.е. слияние обоих глаз в один, расположенный в центральной части головы (рис. 5.39). Такое уродство встречается также у людей, свиней и многих других млекопитающих; в результате тяжелых нарушений развития мозга, например отсутствия гипофиза, организм погибает вскоре после рождения.

Хинин и алкоголь — два вещества, получаемые из растений, также вызывают врожденные уродства: хинин — глухоту, а алкоголь (при употреблении в количестве, большем 50-85 г в 1 сутки) — отставание в умственном и физическом развитии ребенка. Мы не располагаем данными о том, что никотин и кофеин вызывают врожденные аномалии, но у женщин злостных курильщиц (20 и более сигарет в день) часто рождаются более мелкие дети, чем у некурящих. Курение также значительно понижает количество и подвижность спермиев в семенниках мужчин, которые выкуривают по меньшей мере 4 сигареты в день (Kulikauskas et al., 1985).

Кроме того, наше индустриальное общество поставляет сотни новых искусственных веществ, которые ежегодно включаются во всеобщее потребление. Пестициды и органические вещества, содержащие ртуть, вызывают нарушения неврологического характера и аномалии в поведении у детей, матери которых во время беременности ели пищу, содержащую эти вещества. (Это доказала трагедия, случившаяся в 1965 г., когда одна из японских фирм сбросила ртуть в озеро, где она попала в рыбу, которой питались жители деревни Минамата, в том числе и беременные женщины. Врожденные уродства — поражения головного мозга и слепота у рожденных ими детей — стали известны как болезнь Минаматы.)

Рис. 5.39. Голова циклопического ягненка, родившегося у овцы, которая в начале беременности ела один из видов чемерицы -- Veratrum californicum. Полушария головного мозга слились, и образовался только один глаз. Гипофиз отсутствует. (Из Binns et al., 1964; фотография с любезного разрешения J. F. James и USDA-ARS Poisonous Plant Laboratories.)

За последние 5 лет медики обнаружили новый тератоген — 13-цис-ретиноевую кислоту (РК). Ретиноевые кислоты являются аналогами витамина А и могут имитировать влияние витамина на дифференцировку эпителия, но они менее токсичны, чем высокие дозы самого витамина А. Эти аналоги, в том числе и 13- цис -ретиноевая кислота, оказались полезными при лечении угрей и стали доступными для пациентов под названием аккутан в 1982 г. Поскольку вредное действие больших доз витамина А и его аналогов на беременных самок разных видов животных было известно с 1950-х гг. (Cohlan, I953; Giroud, Martinet, 1959; Kochhar et al., 1984), этикетка на лекарстве предупреждала, что им не должны пользоваться беременные женщины. Однако около 160 000 женщин в детородном возрасте (от 15 до 45 лет) все же пользовались им со времени его введения в медицинскую практику, а некоторые пользовались им и во время беременности. Ламмер и его коллеги (Lammer et al., 1985) изучили группу женщин, которые по небрежности пользовались РК и тем не менее решили сохранить беременность. Из 59 плодов 26 родились без заметных дефектов, 12 были спонтанно абортированы и 21 родились с явными уродствами. Эти дети имели характерный набор аномалий - отсутствие ушей или их дефекты, отсутствие или уменьшение челюстей, расщепленное нёбо, аномальную артериальную дугу, неполноценный тимус и аномалии ЦНС.

Такой характер множественных врожденных аномалий сходен с наблюдавшимися у зародышей крыс и мышей, матери которых во время беременности

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

180_______________ ГЛАВА 5_______________________________________________________________________________

Рис. 5.40. Результаты культивирования 8-дневного зародыша мыши в течение 48 ч в контрольной среде (А) и в среде, содержащей 2-10-6 M 13-цис-ретиноевой кислоты (Б). Первая жаберная дуга у зародыша, подвергавшегося воздействию этого вещества, короче и более плоская, чем у контрольного зародыша, и слилась со второй жаберной дугой. Фотографии получены с помощью сканирующего электронного микроскопа. (Из Goulding, Pratt, 1986; фотографии с любезного разрешения авторов.)

Рис 5.41. Миграция клеток нервного гребня в голове зародыша крысы, у которого частично удалена латеральная эктодерма. Можно видеть мигрирующие клетки нервного гребня над средним мозгом, а также столбик клеток нервного гребня, мигрирующих в будущую первую жаберную дугу. Фотографии получены с помощью сканирующего электронного микроскопа. (Из Tan, Morriss-Kay, 1985; фотография с любезного разрешения S.-S. Tan.)

получали с пищей этот препарат. Следовательно, существуют модели с использованием животных, на которых мы можем изучать болезни человека. На животных можно проводить эксперименты, чтобы помочь исследователям выяснить механизмы действия тератогенов. Были поставлены опыты (Goulding, Prall, 1986), в которых 8-дневных мышиных зародышей помещали в раствор, содержащий РК в очень низкой концентрации (2·10^-6 М). Даже при этой концентрации примерно у 1/3 зародышей развивались специфические аномалии, включая резкую редукцию размеров первой и второй жаберных дуг (рис. 5.40). Первая дуга обычно участвует в образовании верхне- и нижнечелюстной костей и двух косточек среднего уха, тогда как вторая дуга формирует третью косточку среднего уха, а также другие лицевые кости.

В основе этого явления, по-видимому, лежит тот факт, что препарат подавляет миграцию клеток из краниального отдела нервного гребня. У зародышей млекопитающих эти клетки мигрируют раньше, чем замкнется нервная трубка (Tan, Morriss-Kay, 1985); они дают начало мезенхимным клеткам скелета лица (Johnston, I975), многие их потомки станут хрящевыми клетками. Клетки нервного гребня, мигрирующие на уровне переднего и среднего мозга, участвуют в образовании носовых отростков, нёба и мезенхимы первой жаберной дуги (рис. 5.41). Клетки нервного гребня, расположенные над передним отделом заднего мозга, образуют мезенхиму второй жаберной дуги, а клетки шейного отдела нервного гребня дают начало мезенхиме третьей, четвертой и шестой жаберных дуг. Ретиноевая кислота, меченная радиоактивными предшественниками, связывается с клетками краниальной области нервного гребня и останавливает их пролиферацию и миграцию (Johnston et al., 1985; Goulding, Prall, 1986). Связывание с РК является, по-видимому, специфическим свойством этих клеток, а тератогенный эффект препарата приурочен к специфическому периоду развития (8—10 сут беременности у мыши, 20—35 сут — у человека). Модели тератогенеза с использованием животных оказались чрезвычайно полезными для выяснения механизмов тератогенеза на клеточном уровне. В настоящее время усилия исследователей сосредоточены на изучении молекулярных механизмов влияния этого препарата на клетки краниального отдела нервного гребня.

До 1961 г. было очень мало данных об уродствах у человека, вызванных лекарственными препаратами. Однако затем два исследователя независимо друг от друга (McBride, 1961; Lenz, 1962) собрали данные, свидетельствующие о том, что очень слабый транквилизатор талидомид индуцирует появление в большом числе случаев ранее очень редко встречавшегося синдрома врожденных уродств. Наиболее заметной аномалией является фокомелия -состояние, при котором длинные кости конечностей либо отсутствуют (амелия), либо очень резко редуцированы (меромелия), и в результате образуются конечности, напоминающие плавники тюленя (рис. 5.42). Свыше 7 000 уродливых детей родилось у жен-

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ. ЭКТОДЕРМА 181

Рис. 5.42. Структура талидомида и его тератогенный эффект. А. Химическая структура талидомида. Б. Фокомелия уноворожденного младенца, мать которого принимала талидомид в течение двух первых месяцев беременности. (Фотография любезно предоставлена W. Scott.)	Рис. 5.43. Изменение чувствительности к тератогенному действию талидомида у раннего зародыша человека. (По Nowack, 1965.)

щин, принимавших талидомид. Достаточно было одной таблетки, чтобы родился ребенок со всеми четырьмя деформированными конечностями (Toms. I962; Lenz, 1966). К другим аномалиям, вызванным применением талидомида, относятся различные пороки развития сердца, отсутствие ушных раковин, деформированный кишечник.

Новак (Nowack, 1965) определил период чувствительности в течение которого талидомид вызывает эти аномалии. Он обнаружил, что лекарство является тератогенным только в период от 34 до 50 сут после последней менструации (примерно от 20 до 36 сут после зачатия). Специфичность действия талидомида показана на рис. 5.43. При применении между 34 и 38 сут он не индуцирует развития дефектных конечностей, но может приводить к редукции или отсутствию компонентов уха. Аномалии верхних конечностей наблюдались при более раннем приеме талидомида. чем аномалии нижних, поскольку в процессе развития руки формируются несколько раньше ног.

Трагедия с талидомидом показала, что возможности моделей с использованием животных не безграничны при определении потенциальных тератогенных воздействий тех или иных лекарственных препаратов. У различных видов животных (и разных линий одного вида) талидомид по-разному включается в обмен. Беременные мыши и крысы, обычно используемые для тестирования таких препаратов. не дали уродливого потомства при скармливании им талидомида. У кроликов родилось несколько уродливых крольчат, но дефекты развития отличались от наблюдавшихся у пораженных талидомидом человеческих детенышей. У приматов, таких, как мартышки, чувствительность к талидомиду была сходна с чувствительностью к нему человека, поэтому пораженные плоды мартышек использовали для выяснения вопроса о том, каким путем талидомид вызывает нарушения развития. Было показано (McBride, Vardy, 1983), что наиболее заметные различия до момента образования уродливых конечностей касаются размеров ганглиев дорсальных корешков и их нейронов. Число нейронов в этих ганглиях заметно редуцировано (рис. 5.44). Авторы предположили, что нейроны ганглиев спинных корешков необходимы для поддержания развития конечностей и что действие талидомида заключается в повреждении или разрушении этих ацетилхолинергических нейронов. Молекулярный механизм такого избирательного действия талидомида все еще неизвестен, но имеющаяся модель для его изучения на животных должна привести к более глубокому знанию.

В настоящее время известно свыше 50 000 искусственных химических веществ, которые находят практическое применение, и примерно от 200 до 500 новых материалов появляются каждый год (Johnson, 1980). Проблема оценки тератогенного эффекта этих веществ чрезвычайно важна, а стандартные средства для такой проверки очень дороги, процедура проверки весьма длительная, и ее результаты зависят от межвидовых различий в метаболизме животных. Пока еще нет единого мнения по вопросу о том, как следует испытывать тератогенность веществ для зародышей человека. Тератогены всегда сопровождали нас. Известно, что некоторые металлы и растительные продукты вызывают тяжелые аномалии развития. Однако, поскольку мы производим и потребляем все больше и больше разнообразных веществ, мы тем самым подвергаем наших будущих детей все большему риску.

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

182_______________ ГЛАВА 5______________________________________________________________________________

Рис. 5.44. Действие талидомида на плод мартышки. Фотографии в верхнем ряду показывают фенотип плода мартышки на поздних сроках беременности. В нижнем ряду — поперечные срезы через спинной мозг на уровне передних конечностей. А. Плод контрольной мартышки. Б. Плод мартышки, подвергшейся воздействию талидомида в дозе 25 мг/кг массы в период между 38 и 46 сут. беременности. (Из McBride, Vardy, 1983; фотографии с любезного разрешения W.G. McBride.)

РЕЗЮМЕ

В этой главе мы рассмотрели дифференцировку эктодермы зародыша в процессе ее преобразования в различные ткани. Мы узнали, что в период нейруляции она дает начало трем наборам клеток: 1) клеткам нервной трубки, которые в процессе развития превращаются в нейроны, глию и эпендимные клетки центральной нервной системы: 2) клеткам нервного гребня, образующим в дальнейшем периферическую нервную систему, пигментные клетки, мозговое вещество надпочечников, некоторые хрящи головы, и 3) клеткам эпидермиса кожи, участвующим позднее в формировании кожных структур, таких,

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ ЭКТОДЕРМА_________________________________________ 183

как волосы, перья, чешуя, потовые и сальные железы. Мы также рассмотрели взаимодействия между клетками — производными эктодермы, приводящие к образованию различных тканей глаза.

В последующих главах мы более подробно обсудим индукцию нервной трубки, координированное развитие глаза и способ, которым нейроны получают указания, как достигнуть предназначенных им мест и обеспечить этим развитие рефлексов и разных типов поведения. Однако прежде следует познакомиться с развитием производных двух других зародышевых листков -- энтодермы и мезодермы.

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

184_______________ ГЛАВА 5________________________________________________________________________________

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

________________ РАННЕЕ РАЗВИТИЕ ПОЗВОНОЧНЫХ ЭКТОДЕРМА________________________________________ 185

Гилберт С. Биология развития: В 3-х т. Т. I: Пер. с англ. — М.: Мир, 1993. — 228 с.

Глава 6
Раннее развитие позвоночных. Производные мезодермы и энтодермы, их органо- и гистогенез

Физиологию с головы и до пят я пою.

Не только лицо человеческое и не только рассудок достойны

Музы, но все Тело еще более достойно ее.

Женское наравне с Мужским я пою ¹.