Тромбоз дамуында қан тамырлық-тромбоциттік гемостаз бұзылыстарының маңызы

Қ ан тамырларының қ абырғ алары, қ анның тамыр ішінде сұ йық кү йінде ұ стап тұ руымен қ атар, тромбоз даму жылдамдығ ын жә не оның тамыр ішінде тарауын реттеуге қ атысады. Сонымен қ атар, олар қ анның ұ йығ ыштық, фибринолиздік жү йелерінің жә не қ ан табақ шаларының белсенділік дең гейін айқ ындайды.

Тромбоз дамуынан сақ тандыратын:

● тромбоциттердің агрегациясын тежейтін простациклин;

● қ ан ұ юына қ арсы ә сер ететін антитромбин III – гепарин-сульфатын;

● фибринолизді кү шейтетін плазминогеннің тіндік ә серлендіргіштерін;

● қ ан тамырларының босаң суын туындататын жә не тромбоциттердің агрегациясын тежейтін нитроксид (NO);

● тромбинді байланыстыратын тромбомодулин - ө ндіреді;

Қ ан ұ юын арттыратын:

● қ ан ұ юын арттыратын тіндік тромбопластинді;

● Виллебранд факторын;

● V қ ан ұ ю факторын;

● қ ан тамырын жиыратын эндотелин;

● тромбоциттерді ә серлендіретін фактор;

● плазминоген ә серлендіргіштерінің тежегіштерін - ө ндіреді.

Қ ан тамырлары қ абырғ алары тұ тастығ ының бү лінуіне ә келетін себепкер ық палдарғ а:

● механикалық жарақ аттар;

● иммундық ү рдістер;

● микробтар мен олардың уыттары;

● химиялық заттар, зат алмасуларының аралық қ ышқ ыл ө німдері;

● тамыр қ абырғ алары нә рленуінің бұ зылыстары;

● қ абыну, атеросклероз, аневризма, кө ктамырлардың керіліп кең еюі т.б. қ ұ былыстар жатады. Осы кө рсетілгендердің нә тижесінде қ ан тамырларының ішкі қ абатындағ ы эндотелий жасушаларының ә деттегі атқ аратын қ ызметтері бұ зылады. Сондық тан бұ л жасушалар:

√ қ ан ұ юына қ арсы (антитромбин Ш, простациклин, гепаринге ұ қ сас заттар т.с.с.) жә не фибринолизді арттыратын (плазминогеннің тіндік ә серлен-діргіштерін т.т.) заттарды ө ндіру қ абілетін жоғ алтады;

√ белсенділігі кө терілген қ ан ұ ю (V, Ү III, IX, X) факторларын дер кезінде ә серсіздендіре алмайды. Ол ү шін қ ан плазмасында, антитромбин III пен гепариннен басқ а, С жә не S протеиндері болулары қ ажет. Бұ л протеиндер К-витаминінің қ атысуымен бауырда ө ндірілетін табиғ и антикоагулянттарғ а жатады. Олар қ ан плазмасында ә серсіз тү рлерінде (С протеині 3-5 мг/л, S протеині 35 мг/л шамасында) айналып жү реді.

С протеині, бү лінбеген эндотелий жасушаларының сыртқ ы бетінде болатын, тромбинді байланыстыратын рецептор тромбомодулиннің қ атысуымен ә серленеді. Бұ л кезде тромбин тромбомодулинмен байланысып, қ ан плазмасындағ ы протеин С-ді ә серлендіреді.

Тромбомодулин, мый тамырларынан басқ а, барлық қ ан тамырларының эндотелий жасушаларында болатын жә не тромбинді байланыстыратын рецепторлық нә руыз. «Тромбомодулин-С-протеин-S-протеин» жү йесі қ ылтамырлар дең гейінде қ анның тұ тқ ырлығ ын азайтып тромбоз дамуынан сақ тандырады. Ә серленген протеин С протеин S-пен байланысып кешен қ ұ рады. Бұ л С-S протеиндерінің кешені протеолиздік ә сер етеді жә не белсенділігі кө терілген қ ан ұ ю факторларын (V, Ү III) ыдыратады.

Эндотелий жасушаларының тұ тастығ ы бү лінгенде немесе олардың физиологиялық қ асиеттері ө згергенде белсенділігі кө терілген қ ан ұ ю факторларының ыдыратылуы болмайды.

√ бү лінген қ ан тамырлары қ ан ұ ю жү йесіне ә сер ететін биологиялық белсенді заттарды (гормондарды, простагландиндерді, кининдерді) ә деттегідей ыдырата алмайды. Осы келтірілгендердің нә тижесінде тамыр ішінде тромб тү зілуіне ө те қ олайлы жағ дай пайда болады.

Эндотелий қ абаты бү лінуінен тамыр қ абырғ асындағ ы теріс электр дә рмені қ атты азаяды немесе жоғ алады. Содан 3-10 секундтың ішінде эндотелий асты қ абатқ а тромбоциттердің адгезиясы (жабысуы) болады (-сурет). Тромбоциттердің белсенділігі артуы кезінде олардың сыртқ ы қ абығ ында коллаген молекуласында орналасқ ан арнайы рецептормен ө зара ә рекеттесетін гликозилтрансфераза ферментінің ә серленуі болады. Сол арқ ылы бү лінген эндотелий жасушасының астына, Виллебранд факторының қ атысуымен, тромбоциттің жабысуы қ амтамасыз етіледі. Сонымен қ атар тромбоциттердің белсенділігі артуы олардың мембранасында фосфолипаза А₂ жә не фосфолипаза С ферменттері белсенділігінің кө терілуінен болады. Фосфолипаза А₂ фосфатидилхолинді ыдыратып арахидон қ ышқ ылын босатып шығ арады. Соң ғ ысы циклоксигенеза ферментінің ә серінен тотығ удан, тромбоциттердің агрегациясын туындататын жә не қ ан тамырларын жиыратын, тромбоксан А₂ тү зіледі.

Фосфолипаза С ферменті тромбоциттердің мембранасындағ ы фосфатидилинозитолды диацилглицеринге жә не инозитолү шфосфатқ а ыдыратады. Диацилглицерин протеинкиназа С жә не тотық сызданғ ан никотинамиддинуклеотидфосфат оксидаза (NADРН₂-оксидаза) фермёнттерінің қ атысуымен оттегі молекуласынан супероксиданион-радикалы (О^–) мен сутегінің асқ ын тотығ ын тү зеді. Ары қ арай гидроксил радикалдарының (ОН^● ) жә не олармен байланысқ ан галогендердің (хлордың) жә не май қ ышқ ылдарының бос радикалдарының пайда болуынан тромбоциттердің белсенділігі артады.

Тромбоциттердің адгезиясы қ ан сұ йығ ы мен эндотелий асты қ абаттың нә руызы фибронектиннің ә серінен одан сайын кү шейеді. Тромбоциттердің адгезиясынан кейін ілезде олардың ө зара жабысуы (агрегациясы) артады. Оның дамуына гликопротеиндер мен тромбоциттердің сыртқ ы беттеріндегі рецепторлар қ атысады. Тромбиннің жә не коллагеннің ә серінен белсенділігін арттырғ ан тромбоциттердің рецепторларында конформациялық ө згерістер пайда болудан олардың фибриноген мен Виллебранд факторын байланыстыратын қ абілеті артып кетеді.

Осыдан тромбоциттердің агрегациясы болады. Ә серленген тромбо-циттердің ішінде Са²⁺ иондары микротү тікшелер мен микрофиламенттерге ауысуынан эндотелий астына жиналғ ан тромбоциттер тромбоспондин, АДФ, серотонин, тромбоксан А₂, простагландин Е₂, тромбоциттік 3 жә не 4 факторларын т.б. бө ліп шығ арады. Эндотелий қ абатының бү лінген жерлерінде бұ л биологиялық белсенді заттардың пайда болуы тромбоциттердің агрегациясын одан сайын арттырады. Тромбоспондиннің ә серленген тромбоциттермен ө зара ә рекеттесуі олардың агрегациясын тездетеді. Агрегацияның кү шеюі басқ а факторлардың ә серлерінен де болуы мү мкін. Мә селен, адреналин мен норадреналин тромбоциттердің мембранасындағ ы α -адренорецепторларғ а ә сер етуінен немесе лейкоциттерде (ә сіресе базофилдерде), жә не лаброциттерде ө ндірілетін қ ан табақ шаларын ә серлендіретін фактордың ә серінен олардың агрегациясын туындатады. Гиперлипидемия кезінде агрегация туындататын ық палдарғ а (АДФ, коллаген, тромбоксан А₂ т.б.) тромбоциттердің мембранасының сезімталдығ ы кө теріліп кетеді.

Сонымен, біршама тромбоциттер тү йіршіктерінің ө німдері қ анғ а босап шығ уынан басқ а тромбоциттердің белсенділігі артып, олар ө зара бірімен-бірі жә не бү лінген эндотелий астына жабысқ ан жасушалардың сыртына жабысады да, тромбоциттік қ ан қ атпасының негізін қ алайды. Осылармен бір мезгілде тромбоксан А₂ мен қ ан тамырларына белсенді ә сер ететін басқ а заттардың жергілікті бө лінуінен қ ан тамырларының жиырылуы болады.

Тромбоциттердің агрегациясы кезінде мембраналық потенциал тө мендейді, заттардың алмасуы кү шейеді. Бұ л кезде гликогеннің ыдырауы, глюкозаның пайдалынылуы жә не глюкоза-6-фофатдегидрогеназа ферментінің белсенділігі артады, пентоздық -фосфаттық тотығ у қ арқ ыны кү шейіп, НАДФ-Н₂ мен тотық сызданғ ан глутатион тү зілуі кө бейеді. Содан антиоксиданттық қ орғ аныс жақ сарады.

Қ ан плазмасында Са²⁺ иондары мен фибриноген аз болса тромбоциттердің агрегациясы болмайды. Ал, простациклиннің, нитроксидтің (NO) ә серлерінен тромбоциттердің агрегациясы тежеледі.

Тромб қ ұ рылуы, ә сіресе майда тамырларда, тіндер мен эндотелий жасушаларының бү ліністерінсіз-ақ дамуы мү мкін. Бұ л кездерде майда тамырларда жайылғ ан тромбоз дамуы жү йелік қ абынулық серпілістермен бірге пайда болады. Жү йелік қ абыну (сепсис, септицемиялық сілейме) кездерінде жіті қ анайналымдық гипоксияғ а жауап ретінде макрофагтарда ө ндірілетін ө спелерді жоятын фактордың (Ө ЖФ) дең гейі қ анда кө бейеді. Содан Ө ЖФ эндотелий жасушаларынан тіндік тромбопластин мен тромбоциттерді ә серлендіретін фактордың ө ндірілуін арттырады. Сонымен қ атар, ол эндотелий жасушаларының беттерінде тромбомодулин қ ұ рылуын азайтады. Тромбиннің тромбомодулинмен байланысуы кемуінен табиғ и антикоагулянт протеин С-дің ә серленуі жә не қ андағ ы ә серленген V жә не VIII факторлардың ыдыратылуы болмайды. Осыдан эндотелиоциттердің тромб қ ұ ратын белсенділігі артып кетеді. Сонымен қ атар назар аударатын бір жә йт - ол бү лінбеген эндотелиоциттердің беттерінде болатын тромбомодулин тромбинмен байланысып, протеин С жә не S ә серленуінен тромб дамуы тамыр қ абырғ асының бү лінген жерінде ғ ана шектеледі. Жоғ арыда келтірілген дерттер кездерінде жалпы қ анайналымның жеткіліксіздігінен, тіндерде стаз дамуына дейін ә келетін, микроциркуляцияның бұ зылыстары болады. Ол ө з алдына ішкі ағ заларда микротромбоздар дамуына ә келіп қ абыну туындатады.

Тромбоз дамуында коагуляциялық гемостаздың маң ызы. Тромбоз дамуында, тромбоциттердің ә серленуімен қ атар, X- қ ан ұ ю факторының белсенділігі кө терілуі маң ызды. Оның ә серленуі сыртқ ы (тіндік тромбопластин, VII фактордың жә не Са²⁺иондарының қ атысуымен дамитын) жә не ішкі (XII, XI, IX, VIII факторлардың жә не Са²⁺иондарының қ атысуымен дамитын) жолдармен болады. Ә серленген X-фактор V фактордың жә не Са²⁺-иондарының қ атысуымен протромбинді тромбинге айналдырады. Осыдан фибрин талшық тарынан тұ ратын майда торларғ а эритроциттер қ онып қ ызыл тромб қ ұ рылады. Бұ л кезде қ анның фибринолиздік қ асиеті қ атты тө мендейді. Сонымен бірге, тромбин XIII қ ан ұ ю факторын ә серлендіріп фибрин ұ йындысын тұ рақ тандырады.

Коагуляциялық гемостаздың ә серленіп кетуі антикоагулянттардың тапшылығ ынан, фибринолиздің (плазминогеннің ә серлендіргіштерінің жетіспеуінен немесе антиплазминдердің кө бейіп кетуінен) ә лсіреуі нә тижесінде байқ алады.

Антитромбин III тапшылығ ы. Қ уатты антикоагулянт антитромбин III бауырда ө ндірілетін гликопротеин. Ол тромбинді, X, IX, XI, XII факторларды тежейді Антитромбин III тапшылығ ы аутосомдық -ү стем жолмен ұ рпақ тан ұ рпақ қ а тарайтын тұ қ ым қ уатын жә не жү ре пайда болғ ан тү рлерде кездеседі. Оның тұ қ ым қ уатын тү рі ел арасында 0, 2-0, 4% жиілікпен кездеседі. Антитромбин-III-тің туа біткен тапшылығ ы кө птеген кө ктамырлардың бітелуіне ә келетін, веналық (кейде артериялық) тромбоз дамуына ә келеді. Бұ л антикоагулянттың жү ре пайда болғ ан тапшылығ ы бауыр, бү йрек аурулары, қ ан тамырларының атеросклерозы, қ антты диабет т.с.с. дерттер кездерінде байқ алады. Антитромбин-III-тің тромбинді тежейтін ә серін гепарин кү шей-теді.

Протеин С жә не протеин S тапшылығ ы. Бұ л антикоагулянттар бауырда К-витаминінің қ атысуымен тү зіледі. Тромбин-тромбомодулин байланысы протеин С-ді ә серлендіреді. Ол протеин S-тің қ атысуымен белсенділігі кө терілген V жә не VIII қ ан ұ ю факторларын ыдыратады. Протеин С гені 2-хромосомада, протеин S-тің гендері 3-хромосомада орналасқ ан. Бұ л гендердің ауытқ улары аутосомдық -ү стем тү рде беріледі. Бұ л антикоагулянттардың тапшылығ ы ел арасында 0, 3-0, 5% жиілікпен кездеседі.Бұ ндай гендік ақ ауы бар жаң а туғ ан нә рестелерде ауыр тамыр ішінде шашыранды қ ан ұ ю (ТШҚ Ұ) синдромы дамып, артериолалардың тромбозы мен терінің геморрагиялық инфаркты байқ алады.

С-протеинінің жү ре пайда болғ ан тапшылығ ы:

● тамыр ішінде шашыранды қ ан ұ ю синдромы кезінде оның артық тұ тынылып кетуінен;

● бауыр қ ызметі жеткіліксіздігі кезінде;

● ересек адамдарда тыныстық дистресс-синдромы кезінде;

● босанғ аннан ә йелдерде дамығ ан коагулопатия кезінде;

● кейбір жіті лейкоздар кездерінде;

● миеломдық ауру кезінде;

● біріншілік иммундық тапшылық тық синдромы кезінде;

● дә рілердің (кейбір антибиотиктердің, циклофосфамидтің, метатрек-саттың, кумарин қ атарындағ ы антикоагулянттардың) жанама ә серлерінен;

● нефроздық синдром жә не гемодиализ кездерінде антикоагулянттардың кө птеп жоғ алтылуынан - кездеседі.

Оның жү ре пайда болғ ан тапшылығ ы денеге жайылғ ан тромбоздар мен тромбэмболия дамуына ә келеді.

Кейде протеин С-дің ә серінен V-қ ан ұ ю факторы ыдыратылмайтын тұ қ ым қ уатын ақ ау болатыны белгілі. Осындай жағ дайды V-фактордың тө зімділігі дейді. Ол осы фактордың генінде нү ктелі мутацияның нә тижесінде оның моле-куласында аргинин глицинмен ауысып кетуінен болады. Содан V-фактор протеин С-дің ә серінен ыдыратылмайды да тромбоз дамуына бейімділік байқ алады.