Клетканың генетикалық бағдарланған өлімі (апоптоз) туралы түсінігіңіз.

Апоптоз деген термин – грекше «жапырақ тардың тү суі» деген мағ ынаны береді. Апоптоз - жасушаның алдын-ала бағ дарланғ ан гендік ақ параты бойынша тіршілігін жоюы.Апоптоз – бұ л генетикалық бағ дарланғ ан, энергияны қ олданумен ө тетін, клетка ө лімінің белсенді процесі. Бұ л клеткалы ө лімнің ерекше тү рі. Апоптозғ а ұ шырағ ан жасушалардың ДНҚ -лары бө лшектеніп, жасушалары бір-бірлерінен ажырап, езіліп, ыдырайды. Мұ ндай процестің болуы жә не оның уақ ыты ә рбір ағ заның геномында жазылғ ан. Бұ ларғ а қ оса ұ рпақ тан ұ рпақ қ а берілетін кейбір тұ қ ым қ уалайтын аурулар болады. Оларда адам ө мірінің ұ зақ қ ысқ алығ ына ә серетеді. Осы салада айта кететін бір жаң алық, кейінгі кезде адам геномын зерттеу нә тижелеріне байланысты мұ ндай тұ қ ым қ уалайтын ауруларды генотерапиямен емдеу ісі қ олғ а алынып келе жатыр. Апоптоз процесін шартты тү рде 3ке бө ліп қ арастырамыз: сигналды, эффекторлы жә не деградациялық фаза.

Сигналды фаза: апоптоздың инициациясы клеткаішілік жә не келткасыртқ ы факторларғ а байланысты жү реді. Мысалы: гипоксия, гипероксия нә тижесінде, клеткалық циклдық сигналдардың ақ аулары, химиялық немесе физикалық агенттер, т.б. Алайда, осы факторлардың алуан тү рлілігіне қ арамастан сигналдың берілуінің екі негізгі жолын ажыратамыз: рецептор-тә уелді жә не митохондриялық.

Рецептор тә уелді жол – клетканың сыртындағ ы лигандтардың ө лу рецепторларымен байланысуы нә тижесінде жү зеге асады. Апоптоз туралы сигналды қ абылдайтын рецепторлардың барлығ ы TNF-рецепторларғ а жатады. Яғ ни трансмембраналық рецепторлар болып табылады. Олар ө з кезегінде каспазаларды активтендіреді. Митохондриялық жол – клеткаішілік жолғ а жатады. Бұ л митохондриядағ ы бұ зылыстардың пайда болуынан басталады. Митохондрияның мембранааралық кең істігінен апоптогенді белоктар шығ арылады. Осы белоктар каспазаларды активтендіреді.

Эффекторлы фазасы – бұ л фазада инициациялық жолдар бір ортақ апоптоздық жолғ а бірігеді. Каспазды каскад жү зеге асады. Каспазды каскад – инициациялық жә не эффекторлық каспаздардың ө зара ә рекеттесуі.

Деградациялық фаза - Апоптоздың алғ ашқ ы кезең інде хроматинде маргинация, ал цитоплазма мен жасуша оргоноидтарында конденсация қ ұ былыстары дамып, жасуша қ алдық тары мембранамен қ оршалғ ан апоптоздық денешіктерге айналады. Олар фагациттік клеткалармен макрофагтармен жұ тылады.

20. Апоптоз процесін бақ ылайтын негізгі гендерге сипаттама берің із. Апоптоз – бұ л жасушаның табиғ и генетикалық бағ дарланғ ан ө лім процессі. Бұ л бірнеше сатыда ө тетін динамикалық процесс. Апоптоз генетикалық бақ ыланатын процесс болып табылады. Оғ ан арнайы фермент – казпазаның синтезін бақ ылайтын гендерболады. Казпаздың белсенділігі активатор жә не ингибитор гендерімен бақ ыланады. Апоптоз процессіне арнайы «апоптоздық» ядролық эндонуклеазалар қ атысады. Апоптоз процессінде негізгі рө лді р53 ақ уызы атқ арады. Апоптоз механизмінің негізінде жасушаның генетикалық материалының зақ ымдалғ ан жерін танып тү зету, жасушаның элиминациясы мен жасушаның жә не жалпы ағ заның қ алыпты тіршілігін қ амтамасыз ету жатыр. Апоптоз процесінің генетикалық бақ ылануы нематодта жақ сы зерттелген. Жоғ арыда кө рсетілгендей бірқ атар ерекшеліктеріне байланысты нематода (Caenorhabditis elegans) онтогенездің генетикалық негіздерін зерттеуде ө те ың ғ айлы объект болып табылады. Мұ ндай қ ұ рттар ә сіресе гомеозистық мутацияны жә не клетканың бағ дарланғ ан ө лімі процесін, яғ ни организмнің қ алыпты даму барысында кейбір клеткалардың ө летіндігін зерттеуде кең інен қ олданылады. Нематодадағ ы апоптоз процесі тө рт кезең нен ө теді. Ең алдымен клетканың тіршілік етуі немесе ө лімі туралы “шешім” қ алыптасады, содан соң клетканың ө луі, оның фагоциттермен немес басқ а клеткалармен жұ тылуы жә не клетканың жұ тылғ ан қ алдық тарының деградациясы ж‰реді. Бұ л процесті ә ртү рлі кезең дерде бақ ылап отыратын 14 ген табылғ ан. Клеткалық суицид ү ш геннен (ced-3, ced-4, ced-9) тұ ратын жиынтық пен бақ ыланатындығ ы анық талғ ан, олар апоптозды реттейтін Ced-3, Ced-4, Ced-9 белоктарының синтезін қ амтамасыз етеді. Сed-3, Сed-4 гендерінің активтігі клетканың ө лімін жеделдететін болса, Сed-9 гені бұ л қ ұ былыстың бетін қ айтарады, сө йтіп клетканы ө лімнен қ ұ тқ арады. Сed-9 генінің ө німі Сed-3 пен Сed-4 гендерінің проапоптивтік активтілігіне кедергі келтіреді. Осы гендердің арасындағ ы эпистаздық қ арым-қ атынастың болатындығ ы анық талғ ан. Ө лімге ә сер ететін гендер тек аздағ ан клеткаларда ғ ана активті болып шық қ ан. Осығ ан қ арама-қ айшы клетка ө лімінің келесі кезең дерін жү зеге асыруғ а қ атынасатын гендер организмнің б‰кіл дене клеткаларына ортақ болып есептелінеді. Соң ғ ы жылдары апоптозғ а жауапты барлық ү ш негізгі гендер ө німінің ә сері тікелей немесе жанама тү рде болса да митохондриямен байланысты екендігі анық талғ ан, бірақ та митохондриялық геномның апоптозғ а қ атысы болмауы да мү мкін. Bcl-2 белогы митохондриялық ДНҚ -ы жоқ клетканың апоптозына кедергі келтіруі мү мкін. Митохондриялық мембранада саң ылаулардың пайда болуы апоптоздық механизмде басты рольді атқ арады деген болжам бар.

21. Апоптоз процесінің молекулалық механизмдері туралы тү сінігің із. Апоптоз – жасуалардың сырттан немесе хромосомалық ДНҚ, зақ ымдалғ ан митохондриялар, цитоплазма, ДНҚ хромосомалары, т.б. тұ ратын апоптоздық денешіктер тү зілуінің жасушаішілік ө лімінің бағ дарламасының жү зеге асуы нә тижесінде қ андай да бір сигналғ а жауап ретінде бағ дарланғ ан ө лімі.Апоптоздық денешіктер фагоциттік макрофагтар немесе сң ірілген дендрит жасушалары бола алады, соның нә тижесінде тіршілігін жоятын жасушаның қ ұ рамы жасушаішілік ортағ а тү спейді, ал ұ лпаларда қ абыну дамымайды.

Апоптоздың бағ дрлануы жаасушада сыртқ ы сигналдармен активациялануы ү шін белгілі бір ө німдер – жасушаның барлық қ ДНҚ -сының жә не жасушанң қ алғ ан қ ұ раушыларының заң дылық ты тү рдегі жә не қ айтымсыз дезинтеграциясына арналғ ан ферменттерді кодтайтын нақ ты гендер болатындығ ын білдірді. Бірақ қ алыпты жасушаларда апоптоз дербес жасушаның жасушаішілік даму бағ дарламасына дейін іске қ осылмайды. Сыртқ а сигнал қ ажет. Апоптоз ө мірлік циклында физиология лық болатын жасушада оның қ абылдануы ү шін арнайы рецептор бар, яғ ни қ азіргі кезде бар сигналдар мен жасушалық ө лімі.

Сонымен қ атар, жасушаның ө мірлік белсенділігі сипаттайтын басқ а Рц – мен сигналдардың болмаы белгілі бір жағ дайда жасушаның апоптозғ а ө туне жағ дайлар жасайды. Тіршілікті сақ тауғ а сигнал мысалы тимуста тимоциттердің позитивті селекциясы кезінде МНС-1 немесе МНС-11 TCR-байланыстыру болып табылады. Перифериялық Т-лимфоциттер ү шін иммундық жауаптың даму реежимінен тыс тіршілікті сақ тауа сигнал болып МНС кешенінің эндогенді пептидтер – бө ліктей агонистермен байланыстыру болып табылады.

Апоптоз – арнайы жасушаішілік ферменттермен жү зеге асатын жасуша ішінің қ ұ рамының фрагментациясы, олардың активациясы мен индукциясы жасушаның сырттан сигнал алуынан немес апоптоздық машинаның фермент активаторларының жасушасына еріксіз иньекция қ абылдауы кезінде жү зеге асады. Апптоз некрозғ а ә келметін, бірақ апоптозды инициациялауғ а қ абілетті сыртқ ы факторлармен жасушаның зақ ымдалуы кезінде дамиды.

Перифериялық лимфоциттерде ү ш Рц жә не апоптоғ а Fas-FasL, TNFR-TNF, Рц глюкокртикоидтар ү шін ү ш сигнал болады. Осы Рц экспресиясы иммундық жауаптың басталуымен бірге инициацияланады жә не иммундық лимфоциттердің активациясы мен дифференцировкасы бойынша артады. Иммундық жү йеде тек перифериялық ұ лпаларда ғ ана емес, лимфопоез кезінде Рц-лигандтардың келесі жұ птары белгілі, оларды байлныстыруды тасушы жасушада Рц апоптозды индукциялайды.

Каспаза – арнайылық протеазалар, қ абыну мен апоптоздың негізгі ферменттері; жасушалық ақ уыдардың кө пшілігінің дегредациясын жү зеге асырады, апоптоздың жү зеге асуының аралық жә не ақ ырғ ы сатыларында жасушаішідік сигналдық жолдарғ а қ ызмет етеді. Апоптозғ а каспазаның екі класы қ атысады- инициаторлар мен эффекторлар. Проапатоздық сигналмен инициаторлық каспаза -2, -8, -9 белседіріледі. Инициаторлық каспазалар эффекторлвқ каспаза -3, -6, -7 процесстейді, олардың ә сері арнайы субстраттардың, ең алдымен, нуклеин қ ышқ ылдарының метаболизм ферменттері полимераза, КФ ыдырау нә тижесінде жасуша ө ліміне алып келеді.